随着人民生活水平逐步提高、人口老龄化加剧以及医疗保障体制不断完善，中药在人们日常保健中发挥着至关重要的作用；加之2019年突如其来的新冠肺炎（COVID-19）疫情蔓延全球，中药在医药行业所发挥的作用越来越大，中药产业迎来了良好的发展机遇。天然药物尤其是植物药在国外已有2000多年的研究和应用历史，一直是药物研发者寻找新药的热点。然而，由于植物药产品具有多成分、作用机制不明确、缺乏严格的科研过程和临床资料等原因，欧美等国家和地区一直对植物产品作为药品注册持保守态度。而日本汉方药以较好的产品品质和有效性、完善的安全性管控，得到了日本国内甚至国际的认可，为我国经典名方复方制剂开发提供了值得借鉴的经验。本文简述了美国、欧盟对植物药的监管和注册申报要求，并对我国中药、天然药物未来发展趋势做出分析。

天然药物是新药研究的源泉，广义的天然药物主要是指来源于动植物及其他生物，具有明确治疗作用的单一成分或多组分药物，其中植物来源占大多数。根据世界卫生组织统计，全球有80%左右的人口使用天然药物。目前，国际上主要有四个植物药或天然药物市场，分别是：中国及东南亚市场，以日本及韩国为代表的传统中药市场、北美及欧洲市场、非洲及阿拉伯市场。这四个植物药市场约占全球植物药市场年销量的90%。我国中药为来源于天然产物及其加工品，包括植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物制品类药物。其中植物药源采集最广泛，应用范围也最广。美国所述植物药涵盖植物材料、藻类、大型真菌及其组合产品；欧洲所述植物药系指任何一种或几种药材组合、具有活性成分的制成品或由药材与药材原料组合、具有活性成分的制成品。日本的植物药主要指汉方药。因此，诸多国家和地区都根据各自的情况，对植物药的注册审批制定了不同的监管政策。

01、美国对植物药的注册审批管理

美国食品药品管理局（FDA）于2004年发布了《植物药产品行业指南》（Guidance for Industry Botanical Drug Products），其指出：对在美国有较长使用时间的一些植物药产品，在其安全性和有效性得到认可的条件下，可以在非处方药（OTC）专论体系下或新药申请（NDA）体系下申报，适用FD&C Act 505。2016年，FDA药品审评和研究中心（Centerfor Drug Evaluation and Research，CDER）发布了《植物药研发行业指南》（Botanical Drug Development Guidance for Industry），旨在对植物药的注册技术要求进行修改和细化。在该版指南中，植物药（Botanical drug）的定义为由植物材料、藻类、大型真菌或它们的组合物制备的产品，其排除范围包括：①含有动物或动物部位和/或矿物的产品，如果它们在传统植物制剂中是微量成分（如：中医药学、印度传统医学），则不在排除之列；②衍生自经遗传修饰以产生单个分子实体（例如通过重组DNA技术或克隆）的植物原料；③用酵母、细菌、植物细胞或其他微生物发酵制得的产品，包括用植物作为基质来生产单体成分者（如：抗生素、氨基酸和维生素）；④高度纯化的物质，无论是天然来源（如紫杉醇）或是化学修饰（如由薯蓣提取物合成的雌激素）的物质。

该指南同时适用于:（1）如果植物原料来源于传统种植或育种技术（例如非转基因），或者如果植物原料的发酵是多种活性成分组成的天然混合物产品生产过程的一部分，适用于该指南中的相关规定。（2）对于含有合成或高度纯化的药物、生物技术或其他天然衍生的植物组合药物，该指南通常适用于产品的植物部分。

根据指南要求，植物药在OTC专论体系下和NDA申报体系下的上市申请均需要提供临床研究数据。其中，申报前植物药的人用史（包括作为食物或食品补充剂的历史）所提供的安全性信息应给予考虑。FDA针对植物药的特点，将申请初期临床试验（Ⅰ期和Ⅱ期临床试验）的技术要求适当降低，即对于大多数植物药在该阶段不要求必须保证其药学特征（CMC：chemistry, manufacture and control）；同时，对于之前在美国以食品补充剂身份合法上市的植物产品，在没有任何已知安全性问题，且剂量与当前使用剂量大致相同时，可以在申请初期临床试验时不提供更多的临床前药理、毒理研究材料。全新的植物药，由于没有人体使用历史，FDA对这类植物药的临床前要求与小分子化学药物没有差异，需要做全套的药理毒理研究，申请者可以参照ICH（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）M3以及其他ICH、FDA相关指南开展研究。除此之外，FDA对于有已知安全问题、超出过往使用剂量、改变给药途径等的植物药申请要求额外的药理毒理研究。

《植物药研发行业指南》的立法，是基于FDA认识到植物药具有成分复杂、成分不明确、有效成分不确定、某些情况下活性也不是很确定的特点，需要采用有别于当前针对成分明确可控的化药和生物制品不同的监管策略。由于传统植物药有其广泛的人用药历史，基于植物自身特点和药物研发的证据链逻辑，FDA针对申请早期临床研究所需的药学、药理和毒理学研究数据要求是适度宽松的。在有人用史的情况下，鼓励植物药进入初期临床研究（Ⅰ期、Ⅱ期）。在药学方面，放弃了唯成分论，可以不明确有效成分，不强制要求一定进行成分的定性和定量分析，而采取可行的替代方法确保药品的纯度稳定性和性质均一性。对于人体药物代谢动力学研究，不要求进行有效成分的系统研究，可以采用指标成分或者替代方法，鼓励以生物效应为指标探索时-效关系，以便确定合适的用法及用量。对于那些在美国以食品补充剂身份合法上市的植物产品，只要该产品没有任何已知安全性问题，且其剂量与当前使用剂量大致相同，可以提供文献支持，在申请初期临床试验时几乎不需要提供新的毒理学资料。然而，基于审评证据链的要求，在申请临床Ⅲ期研究及后续上市申请时，植物药需要提供更多的安全毒理学数据。

02、欧盟对植物药的注册审批管理

由于欧盟所涉及的国家众多，对植物药的管理并不一致。为统一要求，2004年4月30日，欧洲议会和欧盟理事会公布了《欧盟传统草药指令2004/24/EC》（以下称“《指令》”）（Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council）。同年9月，EMEA（European Medicines Evaluation Agency）成立了草药药品委员会（Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC）。《指令》中明确植物药（Herbal medicinal product）系指任何一种或几种药材组合、具有活性成分的制成品或由药材与药材原料组合、具有活性成分的制成品。同时，该《指令》明确了传统草药药品（Traditional herbal medicinal product）的范围：a）产品具有专门适用于传统草药产品的适应症，这些产品由于其成分和用途，在没有医生监督的情况下用于诊断目的或用于处方或治疗监测；b）它们有与特定作用强度和剂量相符的特定服用方法；c）口服、外用和/或吸入的制剂；d）已过Article16c(1)(c)规定的传统应用期；e）药品的传统应用资料充分，特别是产品被证明在指定条件下使用是无害的，在长期的使用及经验基础上，其药理作用或药效是可信的。

符合该范围的植物药可申请简化注册（Simplified registration application）。按简化申请注册时，有以下内容可参考：①基于长期应用和实践而得出的药品有效性存在一定的合理性，因此，对于具有悠久历史的药品，可免做临床试验；②根据药品传统使用情况已证明在特定情况下使用无毒副作用，可不必要进行其临床前研究；③在一般情况下，针对传统草药药品，如文献资料充分证明药品的安全性，可减免临床前的毒理学资料，申请时无需提供药理和毒理研究资料；④对于不符合上述要求的草药产品，则不能按该《指令》进行简化注册，需按全面注册要求，几乎等同于化学药品。非临床部分资料包括：①非临床研究综述；②非临床研究概要；③非临床研究报告；④毒理学内容包括单次给药毒性、重复给药毒性、遗传毒性、致癌性、生殖毒性、局部耐受性和其他毒性，如抗原性、免疫毒性、机制研究、依赖性、代谢产物、杂质和其他。