12月14日，FDA发布了《行业指南：注射剂可见异物的检查》的草案，该指南包括开发和实施一种整体的基于风险的可见颗粒物控制方法，该方法结合了产品开发、生产控制、目视检查技术、颗粒物识别、调查和纠正措施，旨在评估、纠正和预防可见颗粒物污染的风险。同时，指南还表示，仅满足适用的美国药典（USP）标准通常不足以满足注射产品的CGMP要求。

文件内容如下：

I.   INTRODUCTION

介绍

II.   STATUTORY AND REGULATORY FRAMEWORK

法律法规框架

III.   CLINICAL RISK OF VISIBLE PARTICULATES

可见颗粒物的临床风险

IV.   QUALITY RISK ASSESSMENT

质量风险评估

V.    VISUAL INSPECTION PROGRAM CONSIDERATIONS

目视检查的程序考虑

A.   100% Inspection

100%检查

1.     Components and Container Closure Systems

部件和容器密封系统

2.     Facility and Equipment

设施和设备

3.     Process

工艺

4.     Special Injectable Product Considerations

特殊注射产品的考虑

B.    Statistical Sampling

统计学抽样

C.    Training and Qualification

培训和确认

D.    Quality Assurance Through a Life Cycle Approach

通过生命周期方法实现质量保证

E.    Actions To Address Nonconformance

解决不符合问题的措施

VI.   REFERENCES

参考文献

文件将注射产品的可见异物分为3类：固有颗粒（产品特性所固有的颗粒）、内部颗粒（来自生产设备、产品配方或容器系统的颗粒）和外来颗粒（源自生产环境的颗粒，是生产工艺的外来异物）。

文件表示：可见颗粒会对整体产品质量产生负面影响。为确保产品质量及减少临床风险，制造商应在产品开发期间进行风险评估。在此风险评估期间，制造商应确定可能污染注射产品的典型可见颗粒，并表征其尺寸范围，数量和成分；确定每种类型的风险；并提供用于培训目的的视觉描述（例如，典型缺陷的照片或图纸）。制造商还应考虑颗粒物的潜在来源、监测颗粒物的适当分析方法以及防止其存在于最终产品中的缓解策略。

在产品开发过程中进行的正式风险评估有助于过程理解，并为知识管理奠定基础。其结果应用于建立适当的产品特定生产控制，并明确定义颗粒的工艺警戒限和行动限。

文件表示，应对可见颗粒检测进行阈值研究，以确定可见颗粒的特征（例如，大小，形状，颜色）可以由经培训的人员可重复地检测到。这些阈值研究也可以作为建立颗粒标准的基础，这些标准将用于建立检查程序，帮助避免检查偏差，并允许制造商确认其制造过程是否处于受控状态。

文件表示，在可注射产品开发过程中，制造商应建立产品检验程序、统计抽样计划、验收/拒收标准和检验结果评价程序。从另一个地点或另一种产品延续下来的检查程序可能并不总是适用于新产品。

固有颗粒与特定产品或其配方（如蛋白质颗粒、脂质体或附聚物）相关，并被视为目标产品质量概况的一部分。如果它们是已批准产品的属性并且满足产品放行标准，则它们的存在不应导致拒绝单个单元或产品批次。对于含有固有颗粒（如混悬液或乳液）的难以检测的产品，制造商应开发补充测试方法，以确保充分检测可见颗粒（参见第五节，目视检查程序考虑）。此外，制造商应在稳定性测试期间监控与时间相关的变化，这些变化可能导致固有颗粒的尺寸或数量增加，超出批准的接受标准。   

内部颗粒可能与制造过程有关。这些颗粒可能来自组件、容器和瓶盖（例如，玻璃瓶、橡胶塞）和产品接触加工设备（例如，管道、过滤器、垫圈）。制造商应在实际生产工艺之前通过对组件，容器和瓶盖，包装材料和制造设备的仔细选择和质量控制来控制此类颗粒。此外，制造商应进行研究，以确定其制造过程是否产生颗粒。同样，制造商应研究和了解加工、清洗和灭菌过程对制造设备的影响（即磨损），这些影响可能导致颗粒物随时间推移而产生。这种工艺开发研究可以通过选择适当的加工，清洗和灭菌程序以及确定设备寿命来最大限度地减少固有颗粒。制造商还应在指定的制造工厂评估废品数据的趋势，并使用生命周期管理方法来监测和控制其最终产品中与过程相关的固有颗粒。

内部颗粒还可以与产品或其容器密闭系统的配方或稳定性有关（例如，由于活性药物成分的沉淀，玻璃分层或蛋白质 - 硅油相互作用而形成的颗粒）。这些类型的颗粒物可以在产品放行后形成，并且其大小或数量在产品储存期间会发生改变。制造商应在产品开发阶段研究在加速或破坏条件下形成这种类型的固有颗粒的风险，以确定颗粒特性以及可能发生的任何时间依赖性颗粒的形成或发展。此外，应开发一种适用于表征和监测产品特异性颗粒的分析方法。通过开发过程中的配方优化和容器密闭系统筛选实现稳健的产品设计对于减少与产品相关的内在颗粒的形成至关重要。从这些研究中获得的信息可用于支持特定于产品的检测过程（例如，具有已知产品特异性固有颗粒的检测试剂盒的颗粒筛选，颗粒鉴定和剔除分类）。

外来颗粒来自配方组分、容器和瓶盖或制造设备的产品接触面以外的来源。这些颗粒来自不打算与注射产品接触的材料，可能会对产品质量产生负面影响，并可能表明可能存在微生物污染或其他CGMP问题。它们存在于最终产品中可能是由于制造设施中的恶劣条件（例如，环境控制不良;设备设计，老化和维护;设施位置，施工和维护;物料和人员流动）。

文件强调：制造商不应在制造过程中依靠下游调整来证明设计不佳的产品或工艺的合理性。相反，质量应该内置于制造过程中，从开发阶段开始，在放大生产、工艺确认研究和商业制造期间继续进行。对可见颗粒物的成功管理还包括对受控状态的警惕评估，早期发现不良工艺性能，以及在整个产品生命周期内有效改进工艺。

文件表示：在工艺放大或转移至合同制造商的过程中，应评估目视检查方法，以确认它们在新的规模或制造现场仍然合适和有效。目视检查程序应允许根据在整个产品生命周期中获得的知识进行适当的调整。例如，如果批量大小、制造工艺或条件发生变化，则检查程序和/或分析和统计方法可能需要修订。

文件表示：制造商应在最终容器中最有可能检测到可见颗粒的阶段进行100%检查（例如，在贴标之前，以最大限度地提高容器的透明度）。

文件还包括部件和容器密封系统的考虑要点、设施和设备、工艺特殊注射产品的考虑药典

文件介绍了对目视检查产品进行统计学抽样的原则和方法。