为推动中国药品注册申报资料递交标准与国际接轨，提高药品注册和审评审批效率，本文深入探讨了中国ICH M4模块一文件制定及实施的关键考虑。通过梳理分析国外先进监管机构M4模块一文件特点，基于药品注册申报科学高效管理的考量，制定形成中国M4模块一文件的要求。与ICH M4中涉及药物质量、安全性和有效性相关技术资料的其他4个模块相比，M4模块一是中国行政管理要求的文件和信息，应当体现产品信息和申请信息两大方面，其中产品信息涉及说明书、质量标准、临床试验方案、检查检验信息、药物警戒计划等内容; 申请信息涉及申请状态、沟通交流情况、申报通道、临床试验过程管理、历史批准情况、证明性文件等内容。

一、中国 M4 模块一起草的背景和价值

2017年，中国作为第8个监管机构加入国际人用药品注册技术协调委员会(ICH) 。2018年，中国在ICH第一次大会中当选为ICH管委会成员。ICH M4是ICH第四部分综合性学科通用技术文件，是ICH成员注册申报资料通用的格式文件，有固定的粒度化文件和组织架构，是注册申请人向药品监督管理机构提交的承载药品注册信息的重要媒介，有助于审评机构与申请人的交流，便于各个监管机构之间互换监管信息［1］。中国实施ICH M4，是推动与全球注册申报协调统一、提高监管效率、加快全球新药尽快在中国获批，并最终使患者获益的重要举措。

M4模块一是药品信息和行政管理信息部分，适用于不同的监管要求，各个国家的药品监管机构在各自药品注册法规体系下，可以进行转化成药品信息和行政管理信息的个性化文件。

2019年，中国起草并发布了M4模块一行政文件和药品信息具体要求。2020年，新的《药品管理法》、《疫苗管理法》和《药品注册管理办法》( 以下简称“新办法”) 相继颁布实施，中国在既往申报资料要求的基础上，制定 M4 模块一，纳入临床试验过程管理、风险控制、新药与仿制药管理以及上市前后全生命周期管理等最新要求，细化和优化了处于不同注册阶段和不同注册目的所适用的文件要求，涵盖注册的主要信息。同时强调申请人主体责任，简化了证明性文件的提交要求。

二、欧盟、美国和日本

M4模块一文件的概况欧盟、美国和日本M4模块一文件，均包括了申请概要信息及产品在不同申请阶段需要提交的信息，呈现了行政管理、过程管理及风险管理的相关要求。但也可看到各国/地区对于模块一文件的要求也有所不同，在各类信息要求上各有侧重。见表1。

美国M4模块一文件包含了产品信息、申请概要信息以及其他模块无法涵盖的相关信息，体现了从沟通交流、快速通道申请、争议解决、年度报告、风险管理到上市后研究的全生命周期管理信息［2］。为指导企业申报，美国的M4指南( US-M4 ) 中 的Mapping Section 以表格的形式呈现了不同类型注册申请( IND，NDA/BLA，ANDA) M4 模块一各部分内容与联邦法典第21卷( 21CFＲ) 相关章节的对应关系。

欧盟M4模块一对特殊类型的申请( 基于文献资料的申请、仿制药申请等) 要求在模块一提供简明总结。M4模块一部分子项按照不同类型的审评程序( 集中程序、互认程序或成员国程序) 分别制定了相关要求并索引至不同的指南链接，如不同类型的审评程序药品特性摘要和说明书适用不同的模板和指南，如附条件批准项仅适用于集中审评程序［3］。

日本M4模块一文件包含了监管机构批准证明文件，并包含了较多的药物背景信息，如药物发现及研究起源、背景信息、国外应用情况以及相似药品的清单［4］。

综上，欧盟、美国和日本M4模块一文件包含了两方面信息: ① 需要监管机构核准的关键技术信息，包括说明书、标签、质量标准、临床试验方案和风险管理计划等批准文件。② 全生命周期各个阶段的过程管理信息，包括会议申请、快速通道、年度报告、争议解决及儿科用药等。

三、 中国 M4 模块一文件制定的考虑

中国M4模块一文件主要结合现阶段药品研发上市规律的认知，借鉴欧盟、美国和日本M4模块一文件相关内容，从产品信息和申请信息两方面，明确了临床试验、上市注册及上市后变更等各个注册阶段所适用的文件要求，形成符合我国监管要求的框架性文件。

其中，产品信息主要涵盖了以M4其他模块的主要研究结果为基础的、监管机构批准信息的关键内容，如说明书、质量标准、通用名及风险管理计划等。申请信息是对产品注册流程的管理要求，如申请状态、上市后研究和上市后变更等，特别是《药品注册管理办法》实施以来，纳入了加快上市注册程序、沟通交流会议以及持有人管理的相关要求。伴随着上市后研究的持续进行，产品信息和申请信息在注册各个环节动态更新，既符合全生命周期管理的要求，也便于清晰呈现不同产品不同注册阶段的关键信息。

3.1 说明函

说明函是对申请背景及重要内容的简要说明，其中包含了产品基本信息、注册分类及依据、申请事项及其相关支持性研究以及加快上市注册程序申请等重要信息。

3.2 产品信息相关材料

产品信息相关材料全方面承载了产品自身属性的相关信息，包含两方面: 一方面涵盖了模块二 ～ 模块五中未包含的涉及技术审评、检查检验以及通用名称核准等文件，其内容均对应着不同的规范或指南，例如，说明书和标签内容和格式应符合《药品说明书和标签管理规定》，制造和检定规程内容和格式应符合《中华人民共和国药典》( 以下简称《中国药典》) ，通用名称核定材料应符合国家药典委员会通用名称报送资料要求等。另一方面涵盖了产品相关证明性文件，包括原辅包来源证明文件、专利不侵权声明、特殊药品立项批复以及研究机构资质证明文件等。此外，新办法实施后，强调申请人主体责任，删减了委托研究合同等相关证明性文件的要求。

其中，说明书包装标签，区分了研究药物和上市药品，并分别适用临床试验申请和上市及上市后变更申请。首先，说明书包含了药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品［5］，也是最终需要核准的批准文件。同时，说明书具有阶段性，是按照说明书格式要求不断完善的过程，从临床阶段开始撰写说明书符合以终为始的理念。同理，对于产品质量标准、临床试验相关资料以及检查相关信息明确了各个申报阶段的不同要求。

3.3 申请状态

申请状态是申请人/持有人按照其产品的成熟程度所递交的呈现产品申报历程的文件，包括既往批准情况、临床试验情况、上市申请情况、上市后研究情况以及注销药品注册证书情况。其中，针对临床试验过程中基于风险识别评估特点，特别强调且区分了申办者与监管机构不同的职责，按照新办法分为2种情形: ① 申办者在药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险而主动调整、暂停或终止临床试验，此种情形在 1．4．2 申请调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验项下予以说明。② 申办者未按要求开展临床试验或者临床试验用药出现质量问题等情形的，监管机构要求调整、暂停或终止临床试验，此种情形则在 1．7．3 要求申办者调整临床试验方案、暂停或终止药物临床试验项下予以说明。

3.4 加快上市注册程序

加快上市注册程序申请是实施以临床价值为导向的创新驱动战略的具体举措。该项单独列出了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批申请程序，以及上述程序的终止程序。对于符合适用范围和适用条件的药物，可按相关工作程序申请，并在该项予以说明。同时，为推进中国创新药研发，也列出了后续其他加快注册程序。

3.5 沟通交流

申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流。药品注册过程中，药品审评中心等专业技术机构可以根据工作需要组织与申请人进行沟通交流，在服务于产业界的同时更科学地履行监管职责。特别在60d临床默示许可实施后，在确保受试者安全、确定临床试验申请资料的完整性以及实施临床试验的可行性方面，体现了沟通交流的必要性。

该部分单独列出了会议申请、会议背景资料和会议相关信函3个方面，呈现了沟通交流过程的完整信息。更为重要的是申请人就关键技术问题双方达成的共识或需要进一步完善的相关研究进行了归纳、答复并总结，监管机构对注册申报的可行性进行了评估和建议，同时明确了是否纳入加快注册程序及原因，以作为审评审批的重要参考文件。

3.6 临床试验过程管理信息

按照药物临床试验研发规律，将临床试验过程中的变更或者新发现均纳入到临床试验过程管理。该部分列明了新增适应证，可能增加受试者安全性风险的临床试验变化或者新发现以及基于风险识别调整、暂停或终止临床试验3种情形。随着临床试验期间各类变更技术指导原则相继出台，进一步引导并规范了临床试验过程管理。

3.7 药物警戒与风险管理

药物警戒与风险管理是以保护受试者安全出发，通过风险监测、识别、评估和控制等一系列举措建立起的药物警戒体系和风险管理的具体要求，是品种安全性信息的重要组成部分。模块一参照相关技术指导原则归纳了三方面的内容，包括研发期间的安全性更新报告( DSUR) 、其他潜在的严重安全性风险信息以及风险管理计划。其中，DSUR 涵盖了报告周期内收集到的与药物相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾和评估，并适用ICH E2F的要求［6］，而SUSAR需要通过药物警戒电子系统( PV系统) 提交，因此未包含在该部分。其他潜在的严重安全性风险信息涵盖了搜集到的药物临床试验过程中出现的安全性风险相关信息进行评估和管控的相关内容［7］。风险管理计划( RMP) 涵盖了药物警戒计划和风险最小化控制措施，是在识别和描述药物重要的已识别风险、重要的潜在风险和重要的缺失信息基础上建立的，同时， RMP 也是监管机构核准的批准文件，申办方需要在上市后严格执行RMP 中药物警戒活动计划和风险最小化控制措施，保证RMP 中的风险信息得到及时更新，并始终采取适当的药物警戒活动和风险最小化措施，以确保产品的获益大于风险［8］。

3 .8 上市后研究和上市后变更

持有人应当主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。必要时在批准文件中应附上药品上市后研究要求，持有人需要按照批准文件中上市后研究的要求，在规定时限内完成并按要求提交补充申请、备案或者报告，同时持有人应对已上市药品持续开展药品安全性、有效性以及质量可控性研究，根据有关数据及时备案或补充申请。

考虑到上市后研究和上市后变更是2个概念，模块一文件将其单独列明。上市后研究是在安全、有效和质量可控性方面的进一步确证和数据的累积。而上市后变更则是强调变更对于药品安全、有效和质量可控性的风险和产生的影响程度实行分类管理。当然上市后变更不是为变而变，其目的也是为了提升药品安全、有效和质量可控性。

3.9 申请人和生产企业资质

药品注册申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等，境外申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项，申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的《药品生产许可证》。该部分区分了对于不同的注册申请阶段关于申请人和生产企业不同的资质文件要求。

四、小结与展望

 M4模块一中国行政管理文件完整呈现了产品全生命周期内的产品信息和行政管理信息要求，对于处在不同阶段的不同类型产品，申请人可选择适用的项目进行撰写申报，有助于引导业界在药品全生命周期不同阶段选择适用的文件申报，实现注册信息动态更新和科学管理，进而提高注册和审评的效率。

随着药品审评审批制度改革等一系列加快药品上市注册的法规文件的相继出台，提出了新的监管要求。M4模块一作为框架性文件，从产品信息和申请信息2个方面呈现了新办法及其配套文件的相关要求，产品信息要求有助于监管机构快速了解所申报产品的行政信息、关键特征信息等，申请信息则有助于呈现产品全生命周期申报的不同阶段、是否纳入加快审评通道等状态。M4模块一文件的要求一方面可进一步提高审评质量和效率，另一方面可作为 ICH M4 Q，S，E 未涵盖技术信息( 说明书、质量标准、工艺、风险管理计划等) 的补充，进而使ICHM4成为完整体系。

M4模块一文件目前主要涵盖的是现行法规文件相关要求，对于紧急使用授权、争议解决、环境风险、儿科用药等在实际审评过程中已纳入了相关考虑，后续将适时根据需要进一步修订和完善。