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血流导向的发展和作用机制探讨

嘉峪检测网        2023-04-27 11:05

自20世纪90年代开始,弹簧圈栓塞一直是颅内动脉瘤血管内治疗的标准方式。全新的、具有高金属覆盖率和低孔隙率的血流导向装置为颅内动脉瘤的血管内治疗提供了另一种独特方式。
 
血流导向装置发展
 
血流导向是一个独特的理念,最早可追溯至1993年,来源于多个颅内支架植入后动脉瘤处血流动力学改变的经验。犬类动脉瘤模型介入治疗的初步经验发现具有大量密网孔的金属支架植入后血流动力学发生变化,动脉瘤腔内血液滞留,瘤囊更易闭塞。接下来的10~15年,主要得益于材料科学的重大进步,神经介入手术适应证不断拓展,密网支架能够不受限于曲折的载痛动脉在迂曲的可视踪微导管中自如通过,10年后,Wakhloo等基于广泛的前期临床研究发明了“血流导向装置”。一些制造商也对生产临床可用的血流导向装置开始感兴趣,这促进了第一个商业化的血流导向装置PED问世。从2007年开始,关于PED的临床试验大量开展。
 
 
血流导向的概念和效应机制目前尚未完全知晓,其在全球范围内的广泛使用正不断提升着我们的认知,尤其关于血流导向装置诱导动脉瘤闭塞的机制方面。与传统的血管内治疗不同,FD会降低动脉瘤腔内血流量,使得血流变缓直至瘤腔内完全血栓机化。此外,FD装置高金属覆盖率的网格状结构也促进了支架内皮化和血管内皮重构。“高金属覆盖率”和“低孔隙率”是常用于描述FD特征的术语,其含义基本可以互换。PED的金属覆盖率约为40%,网眼直径约为0.02~0.05mm,明显小于普通颅内支架的网眼尺寸。但在评价支架血流导向能力时,网孔密度常比单一的金属覆盖率指标更为重要。
 
与弹簧圈栓塞不同,血流导向装置可重塑动脉瘤和载瘤动脉的血流动力状态,但并不能真正在即刻闭塞动脉瘤腔,因此也常用弹簧圈栓塞辅助FD以增强其治疗效果。FD本质上属于支架,如跨越血管分支开口释放,可能影响分支血管血流。目前,有多项关于FD累及眼动脉,脉络膜前动脉以及后交通动脉(PComA)的研究。
 
使用FD前通常需二联抗血小板的药物准备。
 
阿司匹林和氯吡格雷是最常用的药物,其他药物也有使用。通常在术后6个月,患者从二联抗血小板治疗过渡至单抗,动脉瘤腔内血栓形成也开始加速。随后几个月,新生血管内膜附着并沿支架生长,直至支架内腔完全内皮化。
 
FD通过重塑病变处载瘤动脉促进动脉瘤愈合,对于穿支和分支血管的保护有不同表现,机制尚不完全清楚,一般认为分支血管的保存或闭塞取决于其血流量。有持续血流需求的高流量分支,支架植入后通常不会有显著变化;而低流量的分支或存在侧支代偿的竞争性血流时,随着时间推移会出现流量进行性下降并最终闭塞,但通常为无症状性。
 
支架贴壁和内瘘
 
如前所述,将动脉瘤隔绝于循环外的主要方式是支架内皮化,而这取决于新生内皮跨越支架网眼生长的情况。因此支架的贴壁程度是极为重要的,相反,支架错位不贴壁则会形成内瘘,支架和血管壁之间持续存在血流,减弱血流导向效应。目前,已常规使用CBCT来确认支架释放后位置的可靠性。CBCT的技术进步提高了支架的精准释放和精确评估能力,支架错位和内痿是FD失败最常见的原因,但是可以补救,
 
血流导向装置的闭塞机制
 
目前,对于FD治疗后动脉瘤闭塞机理的认识远远落后于FD的临床使用经验。简单地说,我们知道FD是有效的,但正试图了解它是怎样起效的,为什么会起效,以及什么情况下无法起效,包括 Wakhloo和Kallmes等多个团队通过动物模型进行了影像、细胞和组织分析研究,以增加我们对FD机制的理解。一般认为,FD促进动脉瘤闭塞的2个主要机制:包括血液滞留/血栓形成和支架内皮化。前者发生在较早期(几小时至几天内),后者则发生在术后数月内。其中,支架内皮化被认为更重要,因为它是瘤颈闭塞的主要机制,而血栓形成则被认为是导致癌顶和瘤囊闭塞的原因。
 
 
1- 内皮化
 
FD植人1天内,内皮细胞与支架接触并脱落,支架和瘤颈周围发生炎症细胞趋化黏附,载瘤动脉内皮化随之发生。内皮化依赖于内皮细胞下层的平滑肌细胞基质,新生内皮细胞主要募集于局部血管壁内前体细胞,少量来源于骨髓源性的祖细胞。血管内皮细胞最终会在支架周围和裸露的内皮下基质中定植。
 
FD植入后降低瘤内血流并诱导内皮化,支架网眼密度和尺寸是影响临床结局的重要因素。当然。良好贴壁也十分重要,贴壁不良会明显降低FD的血流动力学效应,影响瘤颈愈合。尽管FD治疗宽颈动脉瘤和一部分梭形动脉瘤效果较理想,但从组织学层面理解窄颈动脉瘤的FD治疗效果会更佳。
 
2-血液滞留和血栓形成
 
FD影响血流动力学,造成瘤腔内血液滞留和血栓形成,而且也可将动脉瘤与血液循环隔绝。动脉瘤与载瘤动脉的几何关系及血流动力学状态影响着动脉瘤腔内的血栓形成,计算机流体力学(CFD)分析显示FD有助于减少瘤腔内血流、增加血液的滞留时间,还可以降低血流动能和剪切率等因素,促进动脉瘤快速闭塞,尤其对于小动脉瘤和窄颈动脉瘤效果更显著。
 
动脉瘤形态、附近载瘤动脉上血管开口以及瘤颈等因素都会影响FD植入后流入动脉瘤的血流。理论上认为血栓形成起始于瘤顶,进而在瘤囊发展,终止于瘤颈,而内皮化过程会促进瘤体闭塞。目前,还需要更多的大样本研究以揭示动脉瘤几何形态、血流动力学与预后之间的关系。
 
3-基因表达
 
近期,一项家兔囊状动脉瘤模型的研究观察了弹簧圈栓塞、FD治疗以及未治疗动脉瘤的基因表达变化情况。与弹簧圈栓塞的病例相比,FD治疗的动物Keratin8过表达,推测与诱导动脉瘤迟发破裂的纤溶酶相关。此外,FD治疗还会导致apelin、Dectin1和HHIP过表达,而这些分子均与血管内皮化和局部愈合有关。研究也发现,基质金属蛋白酶可能也发挥重要作用,尽管表达水平降低,但激活的MMP-9被发现参与FD植入后的动脉瘤重塑。其他炎症相关基因,如INF-在FD治疗后表达上调,而细胞标志物和结构蛋白等表达通常下调。虽然已有家兔囊状动脉瘤模型中的基因表达研究,但人体中FD治疗对相关基因表达的影响仍待探索。
 
血流导向装置的特性和常见产品
 
不同的FD装置都有其技术特性,但也有共同特征。下表列出了描述FD特征的专业术语和细微差别:
 
 
早期的装置在回收方面存在局限性,新装置回收性更好,甚至可以在部分释放后100%回收。不同装置的输送技术和血流导向特征不同,很大程度上取决于网眼孔径和金属覆盖率。目前,绝大多数FD需通过0.027英寸微导管输送,而通过0.017英寸微导管输送的装置可到达血管更远端。
 
 
国内获批的还有艾柯医疗的血流导向密网支架,也是全球第一个通过机械球囊输送的密网支架。
 
血流导向装置相关的临床研究
 
过去十多年中已有关于FD的里程碑式研究,了解这些研究的结果和血流导向装置的使用适应症非常重要,其中一些研究促使了动脉瘤治疗方式的重大变革,也提升了对于FD治疗结局、安全性和并发症的认知。
 
1-Pipeline用于颅内动脉瘤治疗的研究(PITA)
 
PITA试验结果公布于2011年,是关干PED(当时临床使用的FD绝大多数为 PED)的主要临床试验,所纳人病例均为未破裂宽颈动脉瘤或此前治疗失败者。术后6个月随访完全闭塞率为93%,对各种类型动脉瘤均有较好的安全性。
 
2-Pipeline用于弹簧圈无法栓塞或栓塞失败动脉瘤的治疗试验(PUFS)
 
PUFS试验结果公布于2013年,纳人病例特征与PITA相似。不全相同的是, PUFS试验中纳入了颈内动脉的大型动脉瘤(>1cm),技术成功率为99%,神经功能障碍或死亡率较低(症状性卒中或致死性卒中发生率为5.6%)。
 
PUFS结果显示:接受PED治疗后动脉瘤总体闭塞率进行性增加,6个月随访时完全闭赛率为 82%,1年时达 86%,3年时达 93.4%,5年时则达到95.2%。据此,FDA批准PED用于治疗成年人(22岁或以上)颈内动脉岩骨段至垂体上动脉段之间的大型或巨大宽颈动脉瘤。
 
3-Pipeline栓塞装置的国际回顾性研究(IntrePED)
 
IntrePED是一项对于2008-2013年间17个国际中心所有PED病例的回顾性研究。迄今为止,IntrePED仍是纳入PED病例数最多的研究,包括了小动脉瘤或后循环动脉瘤等超适应证病例,反映了PED的真实使用情况。该研究通过约800例病例验证了PED的安全性,长期随访残死率为8.4%,绝大多数并发症见于大型前循环或后循环动脉瘤。研究显示,在排除难治性动脉瘤(破裂、夹层或梭形动脉瘤)后残死率明显下降,而且PED治疗安全性与普通支架辅助弹簧栓塞相比基本持平或更好,可用于多种类型动脉瘤治疗。
 
4-Pipeline治疗动脉瘤的注册研究(ASPIRe)
 
ASPIRe是一项前瞻性、单臂、多中心、上市后登记研究,纳入191例PED治疗的患者,共207枚动脉瘤,在7个国家的28个中心历时3年完成。由于该研究尚在进行中,目前纳入人群规模低于PUFS和IntrePED,总残疾率为6.8%,致死率为1.6%,最后一次随访时动脉瘤完全闭塞率为74.8%。由于中位影像随访期较短,仅为7.8个月,完全闭塞率可能略低于实际预期。ASPIRe试验中小动脉瘤、大动脉瘤和巨大动脉瘤的占比分别为 11.6%、78.3%和10.1%。
 
5-其他研究
 
目前至少有15项FD相关的注册研究正在进行,其中包含数个仅用于研究某一FD在特殊类型动脉瘤治疗中作用的独立上市后登记、单臂实验。部分研究的分类总结下表:
 
 
 
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来源:医休神介说