无菌药品的生产,最大的污染源是人员在进出洁净区时微生物的携带。所以,怎样控制人员污染,如何降低药品被污染的风险,是制药企业面临的最大的问题。目前,国内制药企业都从更衣室的设计和更衣的确认程序入手,保证了药品的产品质量。
一、设计洁净区更衣的目的
(1)保护产品不受操作人员的污染,如操作人员的皮肤和头发;
(2)保护产品不受洁净区外部环境的污染,主要污染源来之工鞋、衣服,洁净室室外空气的进入等;
(3)保护操作人员不受产品影响;
(4)减小不同物料盒(或)产品之间的交叉污染,防止在离开洁净区时代出吸附在衣服上的产品和物料。
二、无菌生产洁净区更衣程序的设计重点
2.1洁净服的选材和质量要求
选择合适的洁净服是对人员造成的污染的主要防控手段。在药品质管规范里针对制药企业的生产服饰材料有着详细的规定:其中要求工作服必须是连体灭菌的,不能存在掉落或滞留纤维和微粒物的现象。工作服的面料选材上可以选择两种形式的,一种是可重复性材料,这种是由纤维以纺纱形式制造而成。另一种则是一次性材料,通常一次性的材料都是非织造布所做成的,它不需要经过纺纱程序。同时洁净服的摩擦电压要求不得超过300V,需要具备加强的抗耐洗力。
2.2更衣流程设计标准
无菌更衣设施的设计是更衣程序的硬件保证,起着极其重要的作用。我国当前对于无菌制药企业的人员流程设计方案不同,但都统一遵守基本的原则。
(1)更衣间的大小应与同时需更衣的人员数量相适应;
(2)更衣间需提供更衣区域和设施供人员存外衣、换鞋、洗手(消毒)、更换洁净服,人员外套服饰不得携带进入B或C级洁净区域;
(3)A与B级洁净区,每次进入都必须更换无菌洁净工作服。企业无菌车间要满足清洗灭菌工作服的最大负荷。如果制药企业要求每班至少更换一次无菌洁净工作服,那么人员出入更衣间内需要设置存衣架和更鞋凳, 避免脱换洁净服的过程中,地表造成服饰的污染;
(4)经常更换消毒口罩及手套。通道设置更换口罩和手套的区域;
(5)对于生产青霉素等高致敏性药品、某些甾体药品、高活性药品及有毒害药品人员的更衣室,应采取防止有毒有害物质被人体带出的净化措施,如分别设置进退两个更衣室,人员进入时,洁净更衣间采用正压气室,防止生产区内的活性物料或产品流进更衣室,人员退出时,在另一更衣室脱衣,并采用负压气室,防止附着在衣物上的活性物料或产品流出更衣室;
(6)对更衣室应有足够的换气次数,无菌更衣室后段的静态级别应于其他相应洁净区的级别相同,如最低级别达到B级;
(7)进入和离开无菌区宜采用不同路线通过更衣室,避免对无菌环境和无菌衣污染,同时注意洁净服的进入前发放通道,和离开后洁净服的收回设置。切记此时灭菌后A、B级的洁净工作服仅可用一次;
(8)更衣室应设置必要的镜子,标志和图示应确保人员能正确着装;
(9)更衣室的两扇门应设计为互锁,用来预防一扇门未完全关闭时打开另一扇门。这种互锁在火灾报警时应自动禁用;
(10)更衣间不能用于在区域之间运送产品、物料或设备。
2.3人员培训及考核
对于进入无菌制药车间来说,A级和B级的更衣程序要求特别的繁琐,同时这也是保障更衣程序成功验证的基本要求。制药公司可通过使用多元化培训方式来获取培训成效。如:学员演习、播放更衣程序模范视频等,为培训人员进入生产洁净区更衣程序奠定基础。
三、无菌生产洁净区更衣程序的验证要点
在洁净区内,人员的流动是污染最严重的来源之一。所以对于员工更衣程序的严格监督,最大限度的降低员工携带的细菌,是保证洁净区保持洁净的基础。在出入洁净区时,员工应该进行严格的更衣程序。尤其在B级洁净区,更要对经常出入的员工进行更衣流程培训,模拟洁净区出入更衣流程,保证B级洁净区的员工对出入更衣程序更加的熟练,减少员工身体表面微生物的数量,从而降低产品被污染的风险。
3.1确认的程序
(1)每个受训者事先必须经过无菌操作的培训,如无菌衣穿着的SOP,接触法取样的方法,污染控制和无菌操作技术等;
(2)进入无菌生产洁净前,受训者先要进行更衣的实践;
(3)管理人员必须向每个受训者解释更衣表面监控的程序;
(4)将表面监控用在3次更衣程序上；
(5)每次表面监控用直接接触法或棉签法取样,并应说明取样点的合理性。
3.2频率
(1)每个初次受训者必须经过3次更衣试验达标后才能进入无菌生产洁净区。特别在B级洁净区内的操作员,其工作范围没有涉及到培养基模拟灌装操作的项目,所以即使是没有参加过培养基模拟灌装操作方面培训的员工,只要更衣确认通过,也可以在此区域内工作。但是进去B级洁净区工作,因为涉及到培养基模拟灌装操作,所以进去此区域的人员不仅要通过无菌更衣程序确认,还需要通过模拟培养基灌装才能够进入;
(2)更衣已合格的人员每年需重复一次更衣试验;3.当发现合格人员有违反更衣程序趋向时,需重新进行更衣确认。
3.3更衣合格标准
(1)已证明受训人掌握了更衣程序、污染控制和无菌技术;
(2)资料和录像显示出受训人3次更衣试验的程序都是正确的;
(3)次试验的微生物检测结果在合格标准内。
3.4无菌洁净服的细菌携带量检测
B级洁净区无菌洁净服的细菌携带量检测需要提取两次细菌样本,在工作人员进入洁净区进行操作之前提取样本,在完成工作离开洁净区时也要提取样本。
检测方法为：在工作人员的手腕、双手手指、头部、肩部、前臂、 眼罩、口罩、脚套八个部位用棉签擦拭取样,在离开洁净区时用接触碟法进行取样。
四、总结
针对无菌生产洁净区人员的更衣验证程序,是为了保证药品的质量,是药品无菌生产的最关键的程序。制药企业如果想要保证药品的无菌生产,必须要对人员加以培训,对员工的更衣流程、验证做到严格的监督,保证硬件设施的正常使用,才能够实现药品的安全生产。
参考文献
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