前言
2023年5月18日，国家药典委员会官网发布“关于征求《中国药典》药包材微生物检测指导原则意见的函”，拟对2025年版《中国药典》新增收入的方法——9653《药包材微生物检测指导原则》进行征求意见，公示期自发布之日起1个月。本指导原则基于风险管理的理念，为药包材成品质量控制中微生物检测项目设置、方法建立、指标制定以及检测频次等提供指导，以满足药包材生产企业质量标准制定和微生物控制的需求，本文对药包材微生物限度检查指导原则要点进行了整理，供大家参考。
一、了解药包材定义和分类
药包材，又称直接与药品接触的包装材料和容器，系指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接与药品接触的包装材料和容器。作为药品的一部分，药包材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材与药物之间的相容性对药品质量有着十分重要的影响。药品应使用有质量保证的药包材，药包材在所包装药物的有效期内应保证质量稳定，多剂量包装的药包材应保证药品在使用期间质量稳定。不得使用不能确保药品质量和国家公布淘汰的药包材，以及可能存在安全隐患的药包材。
1、按材质分类
1）塑料类药包材：如药用低密度聚乙烯滴眼剂瓶、口服固体药用高密度聚乙烯瓶、聚丙烯输液瓶等；
2）玻璃类药包材：有钠钙玻璃输液瓶、低硼硅玻璃安瓿瓶、中硼硅管制注射剂瓶等；
3）橡胶类药包材：有注射液用氯化丁基橡胶塞、药用合成聚异戊二烯垫片、口服液体药用硅橡胶垫片等；
4）金属类药包材：如药用铝箔、铁制的清凉油盒；
5）其他类（如纸、干燥剂）。
备注：也可以由两种或两种以上的材料复合或组合而成（如复合膜、铝塑组合盖等）。
2、按用途和形制分类
可分为输液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）、药用胶塞、药用预灌封注射器、药用滴眼（鼻、耳）剂瓶、药用硬片（膜）、药用铝箔、药用软膏管（盒）、药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）、药用干燥剂等。
二、药包材微生物检测该检测什么？
药包材生产企业应基于风险评估对微生物污染进行合理控制，避免失控及过度控制情况的出现，根据药包材的不同用途制定检测项目。无菌、非无菌药包材成品的检测项目、指标要求、检测频次如下表所示：
药包材成品检测项目、指标要求、检测频次
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包材类型 |
检测项目 |
指标要求 |
检测频次 |
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无菌 |
无菌检查 |
无菌生长 |
逐批检查 |
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非无菌 |
无菌药品用 |
生物负载测定 |
在满足药品安全性、有效性等方面考量的基础上，一般应由供需双方在企业标准或质量协议中规定生物负载的可接受水平。 |
由供需双方在企业标准或质量协议中规定，应保证每批产品的生物负载均符合可接受水平规定。 |
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(由供需双方确定) |
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非无菌药品用 |
微生物限度检查 |
在满足药品安全性、有效性等方面考量的基础上，一般应由供需双方在企业标准或质量协议中规定限度标准。 |
由供需双方在企业标准或质量协议中规定，应保证每批产品的微生物限度均符合限度标准规定。 |
三、 药包材微生物检测怎么检测？
1）由于药包材种类繁多，难以针对每个品种给出具体的、明确的试验方法及参数，同时考虑生产企业方法建立个性化、自主性的需求，该指导原则给出了无菌检查、生物负载测定和微生物限度检查方法设计和确认的指南，不同类型药包材生产企业可以根据本指导原则建立方法并完成方法确认后，在常规检测中采用确认的方法实施日常检测。
2）药包材无菌检查：可参照无菌检查法(通则1101)进行，一般随机选取不少于20件。
3）生物负载测定：通常取3-10件供试品。药包材生物负载较低，通常采用薄膜过滤法。
4）微生物限度检查：可参照非无菌产品微生物限度检查(通则1105、1106)中的薄膜过滤法进行。容器类、实体类等供试品一般随机选取不少于10件；片材类供试品一般随机选取不少于5份，每份100cm2。
四、 药包材微生物检测指标是什么？
1）对于无菌检查和微生物限度检查的要求与药品基本一致。
2）为了清洗及灭菌过程的有效确认和常规控制，本指导原则引入生物负载测定，提高药包材质量控制水平，为无菌药品的质量控制提供保证。人员、生产环境(空气和表面)、设备、产品包装、原材料(包括水)、中间品或成品等的微生物总数都可称之为“生物负载”。对于用于无菌药品的非无菌药包材，其成品生物负载是来自人员、生产环境(空气和表面)、设备、产品包装、原材料(包括水)等多个环节的生物负载。
3）药包材微生物限度标准的制定应综合考虑其原料来源及性质、生产工艺条件、药品给药途径及微生物污染对患者的潜在危险等因素。
4）微生物限度检查的限度标准包括需氧菌总数限度标准、霉菌和酵母菌总数限度标准以及控制菌的种类。
五、药包材微生物检测常规检测策略？
目前药包材产品的原料多为塑料、玻璃、橡胶、金属等，这些材料为非天然来源、具有低水分活度、本身不易滋生微生物的特点。而且，药包材产品的加工工艺多为热加工，可降低原料本身的初始生物负载，故药包材产品一般生物负载都比较低。但即使如此，如果药包材原料的初始生物负载过高，或者药包材的生产过程控制欠缺等，微生物仍有引入到药包材产品中的可能。药包材生产企业应基于风险评估制定适宜的检测策略，避免过度控制及失控情况的出现。
参考文献
[1] 关于征求《中国药典》药包材微生物检测指导原则意见的函 - 国家药典委员会 (chp.org.cn) https://www.chp.org.cn/gjyjw/tz/17775.jhtml
