欧洲药品质量管理局(EDQM)最近发布了有关欧洲药典各论中 N-亚硝胺杂质的策略。这是在去年 11 月由欧洲药典委员会(EPC)批准的。
活性物质方面
EPC 同意从现有的活性物质各论中删除涵盖 N-亚硝胺杂质的生产部分,并在将来新的各论中也不包含此类陈述,因为在修订后的总论(2034)中给出了对这些杂质的一般性要求,适用于在给定范围内的所有药用物质。
此外,EPC 明确规定了何时应将 N-亚硝胺杂质的质量标准添加到活性物质各论的检验部分。因此,只有当 N-亚硝胺是工艺相关杂质(即,在物质合成过程中产生)或贮存过程中产生的降解杂质时,才包括这样的质量标准。如果在多个来源的物质中检出杂质,并且主管部门批准的限度可用,则在单独的各论中将包括检验和限度。
EPC 还同意不在各论中提及以下类型的潜在 N-亚硝胺污染,因为 EPC 假定在别处涵盖了这些污染:
API 合成过程中由生产操作产生的杂质(回收或再循环物料,交叉污染);
药品生产或贮存过程中可能产生的杂质;
未来转化为亚硝胺(例如仲胺)的潜在风险。
药品制剂方面
当涉及药品制剂各论时,EPC 同意除非在特定且合理的情况下,否则在检验部分引入质量标准或在生产部分引入陈述是不合适的,因为 N-亚硝胺形成的风险很大程度上取决于药品制剂的成分及其生产条件。总论药品制剂(2619)的 N-亚硝胺部分被认为完全解决了这一风险。
新策略对现有活性物质各论的影响
鉴于这一新策略,向 EPC 提交了五部沙坦各论(缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦西酯、奥美沙坦酯和氯沙坦钾)的修订版,其中删除了提及 N-亚硝胺的生产部分,EPC 在同一届会议上予以通过。EPC 认为这些单独各论中的生产部分的信息是多余的,因为这些信息已包含在修订后的总论(2034)关于 N-亚硝胺的一般要求中。尽管声明已从各论中删除,但控制这些杂质的要求仍然存在。修订后的各论将在欧洲药典(Ph. Eur.)增补 11.6 中公布,并自 2025 年 1 月 1 日起实施。
另外两部包括生产部分的各论(氯帕胺和达肝素钠)被认为更复杂。因此,EPC 同意将这两部各论添加到相关专家组的工作计划中进行修订,以使其与新策略保持一致。
已经描述了特定 N-亚硝胺杂质检验标准和限度的各论(例如格列齐特,莫西多明,吲达帕胺和三乙醇胺)没有修改,但如果主管部门有任何新信息,将重新审查。EPC 还决定对将来可能引入 N-亚硝胺杂质的检验和质量标准的任何其它各论进行监测,以防出现新数据。EDQM 鼓励利益相关者与其分享他们所拥有的任何相关数据和信息。