相信负责原辅包登记申报的小伙伴们，平时遇到最多的不是新产品的首次登记，而是现有产品的登记变更。导致登记变更的情况很多，尤其是登记产品种类比较多的公司，比如随着稳定性数据积累到一定程度，有效期变更的工作便可进行；由于生产规模的扩大，需要增加车间或者转移新厂房，相应的变更也需要提上日程；由于五年一次的药典升版，相应的药典标准若有变化，则对应的辅料质量标准也许随之变更，于是变更质量标准的登记工作也得进行……变更的种类五花八门，变更的难易程度也是参差不齐，有的很简单，有的却要大费周折。更为尴尬的是，目前针对原辅包登记变更并没有官方的指导原则，以致很多时候都是参考一些相近的变更指导原则，再结合各自的知识和经验，评估确定变更的级别以及可能需要做得工作。由此可知，原辅包登记变革工作频繁而又比较依赖于经验的积累。
在这篇文章中，我将结合自己的工作经验，分享一个药用辅料登记变更的案例，变更内容包括有效期延长、质量标准升级、基本信息变化，同时补充全套登记资料，希望能给从事药用辅料登记注册的小伙伴们一些帮助。
一、案例基本情况概要
某药用辅料，已有在国外上市药品中使用的历史，且被中国药典、日本药典收录，因此可归属于2.4类中国药典已收载的辅料。
该药用辅料来源于植物，而非动物源或人源；拟登记给药途径为口服给药，而非注射剂、眼用制剂、吸入制剂，因此可归属于低风险药用辅料。
本品为早期通过技术审评，在没有颁发批准证明文件的情况下自动转A的品种。虽然实际生产过程中发生了不少变化，但多年来始终没人进行信息维护。
由于为期4年的稳定性试验已经完成，所以计划延长有效期至3年进行销售，于是便有了这次变更的任务。
二、情况梳理
经过梳理和沟通，进一步了解了目前的情况以及需要进行的工作，梳理如下：
1）4年的稳定性研究已完成，数据齐全，提交稳定性数据后，并以此进行有效期延长，数据链完整，资料齐全，风险不大。
2）本品2019年自动转A，但未按要求提交基于56号文附件一要求的全套登记资料，因此登记号下是空无资料的，导致后续的变更没有根基，需要先将全套资料补齐。如何补齐资料，是否可以和变更同步进行，是个需要考虑和评估的问题。
3）2019年至今，中国药典由2015版升级未2020版，导致之前批准的质量标准不再满足现今的要求，需要进行质量标准的升版。
4）由于市政原因，公司所在地址信息发生了变化，相应的营业执照中的地址信息与现有登记信息中的地址信息不一致，需要通过基础信息变更，使两者保持一致。
5）由于产能扩大，新增一个车间进行生产，希望能将新车间增加到登记资料中。
6）由于销售需要，新增了一些规格，希望能将新规格增加到登记资料中。
三、风险分析及策略拟定
经过上述信息梳理，我认为所有变更的前提是先补齐符合56号文附件一要求的全套登记资料，而变更的具体内容包括：
1）基于稳定性数据，延长有效期；
2）基于中国药典2020版，变更质量标准；
3）基于最新的资质资料，变更基础信息；
4）变更生产产地，增加车间；
5）变更规格，增加新规格。
于是开始思考以下问题：
1）补齐全套登记资料是否可以和变更合并进行？
2）这么多的变更是否可以分次进行，以免变更太多太大，影响登记状态？
3）这是变更如何分级，具体需要做哪些工作？
4）需要参考哪些法规或指导原则？
为此，我首先找来了以下相关的指导原则：
同时在CDE网站上提交了一个一般性技术问题咨询，最终拟定策略如下：
1）基于咨询结果，可以将变更与补交登记资料合并提供，预计决定这两个合并推进。
2）变更太多，为了不影响A状态，因此决定分次进行变更。优先进行有效期延长和质量标准提升的变更，顺便带上基础信息变更，原因在于前者是最紧急任务，后者是补交登记资料中需要的内容。针对稳定性数据未按照中国药典2020版要求检验的情况，取留样采用按注册标准和中国药典2020版标准分别检验进行对比说明。其次再考虑生产场地变更和规格变更，原因在于需补充的研究内容较多，耗时较长。
针对首先要进行的 “有效期延长+质量标准升级+基础信息修订”的变更登记，判定其变更分级为中级，原因如下：
1）首先，没有针对药用辅料自身变更分级的指导原则，相当于没有硬性要求，可以基于对产品本身，对由其制备而成的药品制剂，对最终服用药品制剂的患者的风险进行考虑分级。
2）有效期延长是基于切实的稳定性数据，科学合理而且信息充实。
3）质量标准基于中国药典升版属于官方要求的变更，而且中国药典作为法定标准，具有其权威性和普适性，因此只要产品满足其要求，质量风险可控。
4）申请人基本信息变更，属于非技术性变更，不会对产品质量带来风险。
具体需要进行的工作内容如下：
1）写一份变更说明，将上述变更的内容予以概况说明，便于审核老师快速了解整体情况；
2）按56号文附件一的要求，撰写全套登记资料；
3）收集稳定性数据及图谱，作为登记资料稳定性部分的内容；
4）对比原批准的注册标准及中国药典2020版，并基于以下要求拟定新的质量标准；
5） 选择留样，采用原注册标准和新拟定的标准进行对比检验，作为产品不仅能够满足新拟定质量标准，而且长期放置（PS：留样的放置条件与长期稳定性试验条件类似，但放置时间更长。）仍能满足新拟定的质量标准，从而进一步支持有效期延长。
四、执行过程
策略清晰，工作内容明确，执行起来就比较顺畅，整个过程完成的文件资料汇总如下：
五、经验总结
关于此次登记登记的经验总结如下：
1）变更的情况繁多、程度不同，信息评估和策略拟定至关重要，而其重点不仅仅在于对药用辅料本身的影响，还包括对制剂以及患者的影响。一些看着对辅料本身影响挺大的变更，可能对制剂或患者而言影响不大，因此可不用将其作为重大变更对待。
2）由于历史原因，未提交符合现行要求的登记资料的企业，可将登记变更与补交登记资料一并进行，可以不用分次进行。
3）变更内容很多时，可以不用一次性全部变更，可根据各自的情况分次变更。
4）宁多不缺，对于拿不准的地方，宁可多提供些，不要少提供，比如在对文件格式要求不清楚的时候，同时提交了PDF和Word版本的资料。
