● FDA要求生物类似药的安全性和有效性与原研药保持高度相似，同时需要来自美国的原研药作对照。

● FDA对中国及其他国家Biotech公司在美国申报的当地人群纳入要求日益严格。

● FDA现场核查评价复宏汉霖的生产体系在某些方面比许多美国公司还要完善。

日前，复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗生物类似药HERCESSI™（中国商品名：汉曲优）获得美国FDA批准上市。虽然该药在美国的市场推广是由复宏汉霖的合作伙伴Accord承担，但据复宏汉霖执行董事、首席执行官兼首席财务官朱俊向研发客透露，汉曲优上市关键的注册申报工作均是由复宏汉霖自己的注册团队完成的。

“FDA对生物类似药的审评要求和指南是一个复杂、全面且严格的体系，对申报材料的审核和评估极为详尽，为的是确保生物类似药的安全性和有效性。这是我作为注册人员，印象最深刻的事。”日前，研发客专访了复宏汉霖药政事务部总经理李锦女士。她负责拟定复宏汉霖全球药政事务战略，统筹产品在国内外市场的注册申报。

FDA还要求提交美国数据

汉曲优是首个在中国、欧盟、美国获批的单抗生物类似药，此前已于2020年7月及8月先后获得欧盟委员会与中国国家药监局批准上市。

2020~2021年间，复宏汉霖启动了在美国的申报注册工作。到了2023年2月，汉曲优上市许可申请正式获得FDA受理。对比其它市场，李锦说，FDA首先对生物相似性的数据要求非常高，需要对生物类似药和参照药进行综合比较，并对所发现的任何差异的影响进行评估。

其次，FDA要求生物类似药的安全性和有效性与原研药保持高度相似。此外，还需要进行药代动力学、免疫原性、稳定性等方面的验证。

第三，FDA要求制造工艺和质量控制措施与原研药保持一定范围内的相似。申请人需要提供详细的生产工艺和质量控制方案，并进行合规性评估。

最初，复宏汉霖以欧洲的全套研究资料作为基础向FDA提交申报。“我们认为，如果欧洲EMA和中国药监局已经批准，或许可以用已有的研究数据向FDA递交，但遭到FDA的拒绝。FDA在某些方面是非常坚持的。”李锦说。

由于在CMC和PK研究及3期临床研究中，复宏汉霖仅将汉曲优与欧洲来源的原研药进行比较，没有来自美国的原研药，因此，相关研究设计受到FDA的挑战。故此，复宏汉霖新增开展了一项汉曲优对比美国市售曲妥珠单抗的CMC和PK研究，成功生产了3个批次的产品，进一步验证了汉曲优与不同国家来源的原研药物的相似性。给李锦深刻印象的是，FDA对CMC和临床方面提出的问题，总计多达上百项。举例来说，FDA对CMC中的无菌操作和无菌方法制定有着极高要求。

另一个对FDA的深刻体会是 ，生物制品许可申请（BLA）的申请过程中，临床研究报告（CSR）和临床数据虽然很重要，但完成试验后，FDA的关注点更多转向企业未来的生产。“FDA会探讨质量标准，评估药学数据是否足以支持多批次产品的稳定性和未来的生产体系是否健全。”她说。

第三个对FDA深刻的体会是，即使是一家对FDA零经验的中国Biotech公司，也能按照FDA的指导逐步完成所有项目。而FDA的指导不会过于宽泛，企业也可以学会在沟通中，有针对性地提出专业问题。此外，在特定情况下，FDA也非常灵活，企业能与FDA在合理范围内沟通。

松江基地迎接核查的过程

复宏汉霖的松江基地(一)位于上海市松江区松江工业区。2022年，松江基地(一)24,000升产能正式投入汉曲优商业化生产。自汉曲优申报FDA以来，基地便投身于FDA GMP检查的全面准备工作中。

2023年7月底至8月初，该基地接受了FDA对汉曲优的上市许可前检查。

为此，复宏汉霖内部前期进行了数十次模拟检查，严格按照FDA检查的条款，对生产体系、流程、实际操作、仓储及质量体系进行逐项梳理，确保各项流程和操作符合FDA标准。期间还邀请了具有FDA检查经验的外部第三方核查员，从各个角度对基地进行了细致入微的评估。

与欧盟、巴西等地监管部门一周的检查周期相比，FDA的检查时间更长。FDA的检查团队在松江基地(一)逗留了整整两周，对基地进行了全面检查。

FDA检查员在访问该基地之前，第一项工作是要求复宏汉霖准备GMP相关文件。他们事先深入研究并标记关键文档，随后带着厚厚一摞资料从马里兰州来到上海的基地，细致地进行现场检查。李锦回忆道，FDA第一天的工作主要围绕文档展开，确保资料完整，之后他们会针对关注的问题咨询质量负责人，以获取详细信息。

为了满足FDA对资料和咨询的要求，复宏汉霖的生产和质量部门组建了一支专项团队，他们迅速在厚重的资料中定位到与FDA所提问题相对应的章节并呈现给FDA检查员。此外，公司具有众多熟练使用英语的国际化人才，确保现场问询的顺利推进并针对性回复FDA提出的问题。

李锦说，FDA的询问极具针对性。例如，针对某一批次的生产过程，FDA会详细审阅批记录，对觉得有疑问的数据和书写记录进行进一步询问。若出现偏差，复宏汉霖需要阐述其处理方式，只要能提供合理解释，FDA通常会予以认可。

那段时间，复宏汉霖松江基地(一)所有相关部门的负责人都住在公司附近，以便随时解答FDA的问题。而FDA的检查人员则从每天早上8点开始进场，查阅大量资料，提出各种问题，一直忙碌到晚上8点，工作时间长，强度也非常大。

每当FDA检查人员离开后，基地人员还会立即召开会议，及时复盘总结当天的核查内容。如果FDA提出需要紧急解决的问题，复宏汉霖的工作人员皆做到当日问题当日处理。翌日，FDA会再次回顾前一天的问题，若企业处理得当并得到其认可，便会继续推进下一个问题的审查。

除了审阅资料，FDA第二项工作是深入生产现场检查。FDA会询问企业两周内的生产计划，包括原液生产时间、制剂制造日程、质检安排及产品放行与清洁工作日期。根据时间表，FDA在企业人员的陪同下，每天对生产和质量全流程进行现场查看，观察操作人员的每一步流程，并与申报资料中的描述进行比对，确保两者一致性。如果有任何与资料描述不符或违规操作的情况，都将被FDA记录下来。

FDA第三个核查内容为，从电脑各个文件和系统中查找原始数据和资料，以核实原始记录与企业推演出的结果是否一致。若不一致，FDA会记录并作为发现项。基于复宏汉霖的生产基地拥有完备的GMP生产体系，管理严谨，在整个FDA现场检查过程中，并未发现任何严重的缺陷。

最终，松江基地(一)通过了FDA的检查。FDA检查员对复宏汉霖的生产质量体系给予了高度评价，他们评价复宏汉霖的生产体系在某些方面比许多欧美公司还要完善。“通过FDA的严格检查，松江基地(一)的整个生产质量体系得到进一步全面提升，不仅提升了基地的生产效率和产品质量，也确保了其符合FDA的高标准要求。”李锦说。

此后，复宏汉霖接受了欧盟和巴西的联合检查，“这两个监管机构同样认为我们的厂区完备程度超越了众多海外公司。”说到这里，李锦露出自豪的微笑。

从欧洲到新兴市场的注册策略

总结FDA注册申报经验时，李锦强调FDA高度的科学性与高标准。她认为，近年来，FDA对MRCT的要求出现了三大变化：一是对中国及其他国家Biotech公司在美国申报的当地人群纳入要求更为严格；二是强调美国试验中多种族人群样本分配的合理性；三是对肿瘤药2期前最佳剂量选择实施新规，鼓励更细致的爬坡试验，加强了剂量评估的严格性。

“这些变化无疑为中国公司带来了新的挑战和考验。中国公司在准备FDA申报时，需要适应这些变化。”李锦说。

她认为，一家本地化公司若要走向国际，必须经历全方位锻炼。举例来说，尽管国内公司实验室发现、临床研究和CMC等工作做得很出色，但将这些成果从实验/试验转化为注册文件时，中国公司仍需要转变思维，确保能用符合国际注册规范的方式，准确、完整地呈现所有研究成果。

由于复宏汉霖全球药政注册团队深入了解不同国家和地区监管审批路径，截至目前，公司已有5款产品在中国上市，2款产品全球上市，19项适应症获批，触达超过40个国家和地区，广泛覆盖亚洲、欧洲、拉丁美洲、北美洲和大洋洲。

此外，公司有50余个上市注册申请获中国、欧盟、加拿大、新加坡、泰国等多个国家和地区药品监管部门受理。同时，公司已在中国、美国、欧盟、澳大利亚等多个国家或地区共计获得70多项临床试验许可。迄今为止，复宏汉霖通过“生物类似药+创新药”双轮并进的模式成功从Biotech快速转变为Biopharma，2023年全年营收同比大幅增长67.8%，更是相比2022年扭亏为盈实现5.46亿元净利润。

总结这些国家的临床和注册战略时，李锦指出，如何最大程度地依据同一套资料对不同国家进行调整和申报，制定各国不同的注册战略是最大挑战。针对汉曲优来说，复宏汉霖首先选择欧洲和中国作为首批上市国家，随后在澳洲、美国、南美洲、东南亚国家推进递交上市申请。

在申报过程中，除了中国外，其他国家注册申报资料主要以欧洲为基础。总体上，各国监管要求大框架一致，但细节和技术问题上，各国存在各自的差异。企业在进行跨国注册时，需要灵活调整申报策略。

多年注册人之感悟

李锦在研发和注册领域耕耘了几十年，见证了中国药政改革和CDE的成长。她深切感受到CDE审评体系已逐步与国际接轨。近年来，中国Biotech公司蓬勃发展，CDE积极制定各项研发指南，与企业沟通，尤其在ADC、细胞治疗等新技术领域期望共同学习。此外， CDE审评能力的日，从科学层面对注册人员提出了更高的要求，促使他们不断提升专业素养和沟通能力。

注册人肩负着巨大的压力，这是因为药学、临床前及临床试验等环节均已取得成果，此时，最后一棒重任落在了注册人的肩上，他们需要与各国最严格的监管机构进行深入交流和博弈。早年李锦在本土企业从研发再到注册部门，后来有机会加入制药外企，全面学习了跨国公司的流程。随着中国药政改革，她当年作为注册人员的主要任务之一是系统的向外企总部解释中国法规的内涵及背后的逻辑，以及为了对应法规，企业的策略应该如何制定。

李锦在长期的注册工作中形成了独特的思维。她认为，注册人员不仅需要传递信息，更要深入理解研发与监管要求，成为企业内部与外部监管间的桥梁，而不是简单的“传声筒”。他们需掌握大量研发知识，对申报时机和审批前景有清晰判断，同时有效沟通企业想法给CDE，以达成审批目标。

谈及复宏汉霖未来在全球的注册布局和规划，李锦表示，公司将紧密配合整体的国际化战略，不排除未来在海外更多区域设立专职的注册人员的可能。

此外，复宏汉霖还将致力于建立稳定高效的供应链体系，以保障产品的稳定供货。同时，公司还将关注产品上市后的变更管理，与生产团队紧密合作，共同搭建和维护一个高效、稳健的生产与供货体系。

“作为一名多年的药品注册人，我深感自豪，我也深爱这一职业。”她最后表达道。