清洁分析方法验证包括分析方法和取样方法的验证，通常用擦拭回收试验来证明取样方法的有效性，擦拭回收试验如何做？擦拭溶剂如何选择？为什么方法回收率合格，而擦拭回收率不合格？

1 、进行清洁分析方法验证前，需要准备什么？

1.1首先，需要知道残留物控制限度。验证部门人员依据设备表面积、产品批量等信息计算出残留物的控制限度，QC人员以此当做100%的浓度。

1.2需要知道产品的清洁方法，主要关注使用的清洁溶剂，通常清洁溶剂应该能够有效的溶解该产品的API，并且不能对设备和产品以及其他产品造成污染。

1.3选择合适的棉签，原则如下：

a. 能被擦拭溶剂很好的湿润

b. 有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维

c. 能同擦拭和萃取溶剂相互兼容，不对检测产生干扰

d. 质优价量（一定要考虑公司成本）

1.4选择与车间生产设备表面材质相同的擦拭板，表面要平整、光滑、干净。

2 、如何建立清洁分析方法

一般采用实验室已有的色谱条件进行。如可以参考含量或者有关物质的色谱条件进行(方便操作，节约仪器和色谱柱)。

3、清洁分析方法验证包括哪些内容？

3.1对色谱分析方法验证：专属性、准确度、线性和范围、定量限、检测限、精密度

3.2对取样方法进行模拟验证：即所谓的取样效率/取样回收率。实际上是对棉签的选择、擦拭溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到棉签、样品萃取过程的全面考察。

4 、清洁溶剂的选择？

5 、擦拭回收试验如何合理进行？

通常制备3个浓度（2LOQ、100%、200%）的待测溶液，均匀涂布在10*10cm2范围内（每个浓度涂布2-3份），采用烘干或者自然晾干的方式使其干燥，不同的2-3个人使用相同的棉签蘸取擦拭溶剂，采用相同的擦拭方法进行擦拭回收试验，计算回收率。

6 、为什么要制备3个不同浓度？

因为擦拭回收试验主要是模拟设备残留物较少（低于清洁限度）和较多（高于清洁限度）时，取样方法的有效性。

7 、最低浓度为什么是2LOQ，而不是LOQ？

因为擦拭回收率受到取样和检验的双重影响，所以一般要求擦拭回收率大于50%或60%，如果最低浓度不是2倍的LOQ，可能会出现0.5-0.6倍的LOQ，低于LOQ就不能准确定量，所以为2倍（实际有可能是1.0-1.2倍）

8、 为什么需要2-3个不同人员进行试验？

擦拭回收率试验目的是考察不同取样人员采用相同取样方法，但是可能会受到擦拭力度、棉签与设备接触角度不同等影响而导致取样效果的差异，所以需要不同人员进行。

9 、为什么擦拭溶剂一定要和取样溶剂一样？

因为擦拭回收试验的目的模拟取样，证明取样方法的有效性和重现性，所以擦拭溶剂要和取样溶剂一致。并且擦拭/取样溶剂不能污染产品，不能干扰检测。

10 、擦拭/取样溶剂应该如何选择？

选择擦拭/取样溶剂时，需要综合生产工艺（使用到的溶剂等）、溶解性、溶剂的毒害性、避免引入污染物、企业成本等因素进行评估。擦拭/取样溶剂不能对产品/设备造成污染，不能引入有毒害的有机溶剂或污染物。生产过程中通常不能使用有毒害的有机溶剂（如必须使用，则需要经过合理的风险评估，同时控制有机溶剂残留量）。例如，固体口服制剂常见在湿法制粒或包衣时使用到乙醇（三类溶剂，低毒、对人类健康危害风险较低的溶剂）。基于以上原则，口服固体制剂常用水、乙醇或者二者的混合物作为清洗溶剂，故擦拭/取样溶剂也只能选择乙醇、水或者二者的混合物，如果使用其他溶剂，则需要进行风险评估，同时控制溶剂残留量。

11 、擦拭回收试验的可接受标准是什么？

药品生产验证指南中一般不低于50%，业内常见不低于60%。

12、 回收率不符合要求的主要原因有哪些？

a. 擦拭溶剂选择不合适

b. 人员的擦拭力度（均匀用力）、擦拭速度（要快，防止溶剂挥发）影响

c. 擦拭路径（要在涂布的10*10 cm2区域内）

d. 棉签与板的接触角度太大，导致接触面积太小

e. 其它

以上为清洁分析方法验证擦拭回收试验中常见的疑问和解答。因指导原则、指南等均仅说了要进行验证以及擦拭回收试验，或者有一些概括性的描述，具体如何合理的做，是没有具体规定或者描述的。所以只有基于风险评估的基础上合理的进行验证。

最后，给大家分享一下在验证文件中如何专业、合理的描述棉签供试品处理方法的示例。

参考文献：

药品生产验证指南

ICH Q3C （R6）残留溶剂指导原则