低温气体灭菌器注册技术审查指导原则

 

本指导原则旨在指导注册申请人对低温气体灭菌器注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对低温气体灭菌器的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

 

一、适用范围

根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号）（以下简称《目录》）,本指导原则适用于《目录》中分类编码为11（医疗器械消毒灭菌器械）-03（化学消毒灭菌器械）-03（环氧乙烷灭菌器）、04（甲醛灭菌器）、05（过氧化氢灭菌器）中所述的产品。

过氧乙酸灭菌器、含高压蒸汽灭菌程序的甲醛灭菌器等不在本指导原则适用范围内，但可以参照执行。

 

二、技术审查要点

（一）产品名称要求

产品的名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号），采用《分类目录》或国家标准、行业标准上的通用名称。

如环氧乙烷灭菌器、过氧化氢灭菌器、过氧化氢等离子灭菌器、甲醛灭菌器、低温蒸汽甲醛灭菌器等。

（二）产品的结构和组成

低温气体灭菌器采用化学蒸汽或化学气体为灭菌因子杀灭负载微生物，压力、温度、时间等灭菌的主要技术参数由程序设定并控制，可具备预真空或脉动真空功能；灭菌器一般由灭菌室、加注系统、气化系统、真空系统、控制系统、解析系统等组成。

图1：低温气体灭菌器结构示意图

不同生产企业的产品，在结构上存在一定差异，可以与本部分描述不完全一致。

（1）灭菌室：通常由腔体、门等组成一个密闭的空间。为灭菌器的核心承压部件，是运行灭菌过程的载体。门的控制可以有自动门、手动门等。

（2）真空系统：通常由真空泵或真空装置、真空阀门、压力检测装置等组成。其作用是通过脉动真空等方式使灭菌室达到真空或低压状态。

（3）加注系统：通常由穿刺机构、加注装置、阀门、管道等组成。为灭菌过程准确计量并加注灭菌剂。

（4）气化系统：通常由加热装置（加热膜、加热棒等）、气化主体、温度检测装置等组成，有的过氧化氢灭菌器还有提纯部件。甲醛灭菌器有的还带有蒸汽发生器装置。气化系统用于将液态灭菌剂变为气态，并均匀扩散到灭菌室中。

（5）控制系统：通常由电控箱、显示装置、数据记录装置等组成。用于压力、温度、时间等灭菌过程参数的控制，达到灭菌所需的量值和精度，并对预设周期参数进行监控。

（6）解析系统：通常通过空气、水蒸气、等离子体等方式对灭菌物品的残留物进行解析，达到安全要求。环氧乙烷灭菌器、过氧化氢灭菌器（不含等离子）通常采用通风方式解析；过氧化氢等离子灭菌器采用等离子方式解析；甲醛灭菌器通常采用水蒸汽方式解析。

产品的结构示意图如下图2 -图5所示。

 

（三）产品工作原理/作用机理

低温气体灭菌器通过抽真空等方式使灭菌室处于低压状态，然后液体状的灭菌剂（过氧化氢、环氧乙烷、甲醛）经加热气化扩散至灭菌室的整个空间，作用于微生物的生物膜、DNA、蛋白质、核酸等，破坏其生命力，再通过（等离子体、空气、蒸汽）解析在物品和包装材料上的残留。实现对可耐受化学气体的物品的灭菌。

环氧乙烷灭菌器通常以纯环氧乙烷或环氧乙烷混合气体（如CO2）为灭菌剂。在低温（一般不超过70℃）、低压和一定湿度条件下，环氧乙烷的环状结构断裂与细菌的核酸、蛋白质分子上的氨基(NH2)，硫氢基(SH)，羧基(COOH)，烴基(OH)等活性基团，发生非特异性的烷基化作用，蛋白质和遗传物质发生变性，导致微生物新陈代谢受阻而死亡。环氧乙烷灭菌器的灭菌周期可包含：灭菌室预热、抽真空、自动泄露测试（保压）、加热加湿、灭菌剂注入、灭菌、残留解析（脉动、通风）、结束等阶段，如图6所示。

环氧乙烷灭菌具有技术成熟、穿透力强、无氧化腐蚀、应用面广等优势，同时也有灭菌周期长、气体具有毒性、易燃易爆等不足。

图6  环氧乙烷灭菌过程示意图

 

过氧化氢灭菌器以56%-60%过氧化氢（H2O2）为灭菌剂，在低温（不超过60℃）、真空（小于80Pa）条件下，利用过氧化氢气体自身的强氧化性，对医疗器械进行灭菌。产品可采用等离子方式（含等离子发生装置）或通风方式（不含等离子发生装置）去除残余的过氧化氢。过氧化氢灭菌器的灭菌周期一般可包含：抽真空、注射、扩散、等离子体发生、通风等阶段，有的还具有灭菌剂提纯等阶段，并可多次重复运行。可根据产品的不同情况确定具体的灭菌程序，如标准灭菌、快速灭菌、增强灭菌等。如图7所示，为过氧化氢等离子灭菌过程示意图。

过氧化氢灭菌具有灭菌周期短、残留解析快、设备安装方便等优势，同时也有穿透性差、具有强腐蚀性、材料兼容差等不足。

图7   过氧化氢等离子灭菌过程示意图

 

甲醛灭菌器以一定浓度的甲醛为灭菌剂，在低温（一

般不超过80℃）、真空环境下，注入水蒸气和甲醛气体混合物，甲醛分子与细菌的核酸、蛋白质分子上的氨基（NH2），硫氢基（SH），羧基（COOH），烴基（OH）等活性基团，发生非特异性的烷基化作用，蛋白质和遗传物质发生变性，导致微生物新陈代谢受阻而死亡。甲醛灭菌器的灭菌周期与高温压力蒸汽灭菌相似，其灭菌周期可分为：抽真空、灭菌、脉动解析（水蒸汽）、通风等阶段，如图8所示。甲醛灭菌器结合了压力蒸汽灭菌与化学灭菌的优点，既有较强的穿透性、均匀性、不受物品结构、管腔等的限制等优势，又可在低温下进行灭菌。但甲醛具有较强的毒性，为了避免甲醛泄露带来的风险，通常甲醛灭菌过程在负压状态下工作。

图8   甲醛灭菌过程示意图

 

（四）注册单元划分的原则和实例

注册单元划分应参照《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号），以产品的技术原理、结构组成、性能指标、适用范围等依据进行综合判定。

如环氧乙烷灭菌器、过氧化氢灭菌器、甲醛灭菌器在技术原理、结构组成、适用范围等方面存在较大差异，应划分为不同的注册单元。过氧化氢灭菌器与过氧化氢等离子灭菌器结构组成、性能指标等方面存在较大差异，宜划分为不同的注册单元。

（五）产品适用的相关标准

目前与产品相关的国际标准、国家标准及行业标准列举如下：

表1相关产品标准

标准编号	标准名称
GB/T 150.1~150.4—2011	压力容器
GB/T 1226—2010	一般压力表
GB 4793.1—2007	测量、控制和实验室用电气设备的安全要求  第1部分：通用要求
GB 4793.4—2019	测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第4部分：用于处理医用材料的灭菌器和清洗消毒器的特殊要求
GB/T 9969—2008	工业产品使用说明书  总则
GB/T 12244—2006	减压阀  一般要求
GB/T 14710—2009	医用电器环境要求及试验方法
GB/T 16839.2—1997	热电偶  第2部分：允差
GB/T 16886.7-2015	医疗器械生物学评价第7部分环氧乙烷灭菌残留量
GB/T 18268.1—2010	测量、控制和实验室用电气设备电磁兼容性要求第1部分：通用要求
GB 18279.1-2015	环氧乙烷医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求
GB 18279.2-2015	医疗保健产品灭菌环氧乙烷第2部分：GB18279.1 应用指南
GB 18281.1—2015	医疗保健产品灭菌生物指示物第1部分：通则
GB 18281.2—2015	医疗保健产品灭菌生物指示物第2部分：环氧乙烷灭菌用生物指示物
GB 18281.5—2015	医疗保健产品灭菌生物指示物第5部分：低温蒸汽甲醛灭菌用生物指示物
GB/T 19971—2015	医疗保健产品灭菌  术语
GB 27955-2020	过氧化氢气体等离子体低温灭菌器卫生要求
GB/T 30121—2013	工业铂热电阻及铂感温元件
GB/T 32309-2015	过氧化氢等离子灭菌器
GB/T33417-2016	过氧化氢气体灭菌生物指示物检验方法
YY 0466.1—2016	医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求
YY 0503-2016	环氧乙烷灭菌器
YY/T 0679-2016	医用低温甲醛灭菌器
YY/T 1266-2015	适用于过氧化氢灭菌的医疗器械的材料评价
YY/T 1267-2015	适用于环氧乙烷灭菌的医疗器械的材料评价
YY/T 1464-2016	医疗器械灭菌低温蒸汽甲醛灭菌过程的开发、确认和常规控制要求
TSG 21—2016	固定式压力容器安全技术监察规程
WS/T 367—2012	医疗机构消毒技术规范

上述标准包括了产品经常涉及到的标准。有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。

产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写产品技术要求时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用的标准中的条款要求，是否在产品技术要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多、内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。

如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。

（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症

供医疗器械进行低温灭菌用。

产品无绝对禁忌症，但不能对不适合低温灭菌的物品进行灭菌。

环氧乙烷灭菌器用于可耐受环氧乙烷的医疗器械的灭菌。

适用物品举例：软式内镜、硬式内镜、镜片、电源设备、电子设备、金属器械、纤维、橡胶制品、塑料制品、植入物等。

不适用物品举例：液体、油剂、粉剂等。

过氧化氢灭菌器用于可耐受过氧化氢的医疗器械的灭菌。

适用物品举例：患者端联结电线电缆、光学镜片、玻璃镜片、内窥镜、导管、手术器械等。

不适用物品举例：吸湿材料（木质器械、纤维素、棉织物、纱布等）；一次性器械（一次性防水织物、一次性手术服等）；不完全干燥物品；一端封闭的内腔；植入物；含植物纤维素制品或木质纸浆物品；液体、膏剂、油剂、粉剂等。

甲醛灭菌器用于可耐受甲醛的医疗器械的灭菌。

适用物品举例：根据研究资料确定，适用于环氧乙烷、过氧化氢的典型产品多数适用于甲醛灭菌。

不适用物品举例：油剂、粉剂、液体、吸收性较强的物品（敷料、纸、海绵）、与甲醛产生化学作用的物品等。

（七）产品的主要风险

1.风险分析方法

（1）在对风险的判定及分析中，要考虑合理的可预见的情况，它们包括：正常使用条件下；非正常使用条件下。

（2）风险判定及分析应包括：对于患者的危险（源）；对于操作者的危险（源）；对于环境的危险（源）。

（3）风险形成的初始原因应包括：人为因素（包括不合理的操作）；产品结构的危害；原材料危害；综合危害；环境条件。

（4）风险判定及分析考虑的问题包括：产品原材料生物学危害；产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；操作信息，包括警示性提示信息、注意事项以及使用方法的准确性等。

2.风险分析清单

产品的风险分析资料应符合YY/T 0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：

（1）风险分析：包括医疗器械适用范围和与安全性有关特征的判定、危害的判定、估计每个危害处境的风险。

（2）风险评价：对于每个已判定的危害处境，评价和决定是否需要降低风险。

（3）风险控制措施的实施和验证结果：实施已经识别的适宜风险控制措施，并进行必要的剩余风险评价和风险/受益分析。

必要时应当引用检测和评价性报告，如医用电气安全等。

（4）综合剩余风险的可接受性评价：在所有的风险控制措施已经实施并验证后，利用风险管理计划中的准则，决定综合剩余风险是否可以接受。

根据YY/T 0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》对已知或可预见的风险进行判定，产品在进行风险分析时至少应包括以下主要危害，企业还应根据该类产品的不良事件历史纪录及自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。

表2 产品主要危险（源）

危险（源）		危险（源）的形成因素	可能的后果
能源 危险	电能	保护接地阻抗、可触及部件允许限值、电介质强度不符合要求； 机器外壳的防护罩封闭不良； 电磁兼容性能不符合要求。	电损伤，严重时死亡；影响设备本身或其他设备正常工作。
	热能	测温系统或装置损坏，控制失灵，设备温度超出限定值； 容器壳体泄漏、管路泄漏，设备正常运行时发生灭菌气体泄漏；	操作人员烫伤； 人员不适或中毒；灭菌失败。
	机械危险	门密封失效，或密封不严； 门锁机构失效； 操作不当。 设备外壳粗糙、有毛刺； 设备没有足够的外壳机械强度和刚度，腔体破裂； 门挤压伤害。	操作人员夹伤； 物品损坏； 有毒气体泄漏； 灭菌失败。
	压力	设备压力未在规定值范围； 安全阀失效； 压力监测装置失效。	灭菌失败；物品损坏。
	噪声	设备消音系统或运动部件损坏。	人员不适。
环境 危险	运行偏离预定的环境条件	有可能造成局部环境温度、湿度升高。	可能会对周围人员、设备操作不利影响。
与医疗器械使用有关的危险	标记不清	外部和内部标记不全面、标记不正确或不能够清楚易认，标记位置不恰当，以及标记不能够永久贴牢。	错误使用； 产品辨别错误。
	不适当的操作 说明	说明书缺少必要的警告说明和详细的使用方法； 缺少详细的日常使用维护规范。	造成人员损伤等问题。
	由不熟练/未经培训的人员使用	使用人员操作不熟练、使用不当。	造成人员损伤等问题。
	不正确的指示	压力或温度显示或报警异常。	设备无法正常使用。
不适当、不合适或过于复杂的使用者接口（人/机交流）	复杂的操作系统	操作过程过于复杂，使用操作时失误； 软件失效。	设备无法正常使用。
功能性失效、维护和老化引起的危害	维护规范缺少或不适当	说明书中有关维护、保养等内容不明确。如：清洗、预防性检查、保养以及保养周期等。	产品出现故障、性能下降等
	对医疗器械寿命的终止缺少适当的决定	对设备的使用寿命或终止使用的条件没有明确规定，未明确关键部件的使用寿命，如电磁阀、过滤器及密封圈等。	产品性能不符合要求，无法使用。

（八）产品的研究要求

1.产品性能研究

应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标（如电气安全与电磁兼容）以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。

研究资料中，应当对是否具有压力容器设计制造资格进行说明（若适用）。

明确灭菌周期分类，并对说明书中声称的灭菌循环程序及负载进行灭菌效果验证，特别是管腔类器械（如适用）的灭菌验证。

2.产品使用期限和包装研究

应按照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》要求，提供产品使用期限的研究资料。因各生产企业采用的原材料不同，同时考虑到使用频次的不同及一些不可预期的因素，产品的实际有效期会不同。灭菌室的使用期限是确定产品有效期的重要依据之一。

产品经环境试验和模拟运输试验验证，包装应符合运输和贮存的要求。

3.软件研究

依据《医疗器械软件注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第50号）提交软件描述文档。依据《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第13号）提交网络安全描述文档（若适用）。

4.其他资料

4.1. 灭菌器适用材料的评价。

环氧乙烷灭菌器说明书中声称适用的材料，若未在YY/T 1267—2015 《适用于环氧乙烷灭菌的医疗器械的材料评价》附录A中明确为适用，应提供相应的评价资料。过氧化氢灭菌器说明书中声称适用的材料，若未在YY/T 1266—2015《适用于过氧化氢灭菌的医疗器械的材料评价》附录A中及GB/T 32309—2015 《过氧化氢等离子灭菌器》附录A中明确为适用，应提供相应的评价资料。甲醛灭菌器应提供适用于甲醛灭菌的医疗器械的材料评价资料。评价资料可为文献、研究报告等，明确灭菌效果及最多可重复灭菌的次数等。

4.2. 证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

（九）产品技术要求应包括的主要性能指标

对产品的主要性能指标的审查，可以通过对检验报告内容的审查来评价是否达到了要求，检验报告的内容是否齐全又可以通过对产品技术要求的内容是否齐全来进行审查。因此产品技术要求的审查是产品主要技术性能指标审查中最重要的环节之一。

可以通过对是否具有以下主要内容来进行审评。

1.规格型号

低温气体灭菌器可按灭菌剂浓度、预期用途、结构组成、灭菌室容积、门的数量等不同分为不同型号和规格。

若有产品有多个型号，应提供型号间的主要差异对比表。

2.工作条件

明确温度、相对湿度、大气压力、电源电压、频率、功率、水质等方面的要求。

3.一般性能

环氧乙烷灭菌器执行YY 0503—2016标准的适用条款。

过氧化氢灭菌器执行GB/T 32309—2015标准的适用条款，灭菌效果还应符合GB 27955—2020中4.5的要求。若产品不含等离子发生装置，GB/T 32309—2015中与等离子相关的条款可不执行。

甲醛灭菌器执行YY/T 0679—2016标准的适用条款。

4.安全性能

应符合GB 4793.1—2007、GB 4793.4—2019的要求。

5.电磁兼容

应符合GB/T 18268.1—2010的要求。

6.软件及网络安全要求

应符合《医疗器械软件注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第50号）、《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第13号）的要求。

7.环境试验

应符合产品标准及GB/T 14710—2009的要求。

8.其他

应明确灭菌器的灭菌周期（程序）、灭菌周期的组成阶段、主要参数。如过氧化氢灭菌器若具有标准灭菌、快速灭菌、增强灭菌等多个灭菌周期，应分别明确上述信息。

产品具有的其他功能。

应逐项审查上述要求和检验结果是否符合规定。

（十）同一注册单元内注册检验代表产品确定原则和实例

注册检验代表产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品，应充分考虑产品工作原理、结构组成、技术指标、控制方式、主要部件及产品其他风险等方面。并就不同规格型号差异性对产品安全性的影响做出说明。

注册单元内各型号的主要安全指标、性能指标不能被某一型号全部涵盖时，则应选择涵盖安全指标、性能指标最多且灭菌效果最具有挑战性的型号作为典型产品，同时还应考虑其他型号产品中未被典型型号产品所涵盖的安全指标及性能指标。

（十一）产品生产制造相关要求

应当明确产品生产工艺过程，可采用流程图的形式，注明关键工序和特殊过程，并说明其过程控制点。

生产工艺应已通过验证，能够生产出质量稳定、安全有效的产品，在注册质量管理体系核查中，对此项内容进行核查。关键工序、特殊过程应编制并执行工艺规程或作业指导书。

本类产品的关键过程一般包括焊接、水压试验、组装、调试、产品检验（非特种设备的容器无焊接和水压试验）。但当上述过程中的一个或多个通过外包的方式来实现时，生产企业应对外包过程实施有效控制。

应说明灭菌室的主要原材料，宜提供关键元器件的详细信息。

（十二）产品的临床评价细化要求

低温气体灭菌器产品已列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》（国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告（2018年第94号），以下统称《目录》）。注册申请时根据《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）提交临床评价资料：

1.提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的比对资料，证明两者具有等同性。

2.提交申报产品与国内已上市同品种医疗器械的比对说明，比对内容包括基本原理、所用材料、结构组成、性能指标、适用范围、使用方法等，并提供必要的支持性资料。应重点关注申报产品与已上市产品的异同，对于差异性应提交必要的验证资料。

（十三）产品的不良事件历史记录

抽真空异常、灭菌剂加注系统故障、压力泄露、舱门故障、灭菌不彻底等。

（十四）产品说明书和标签要求

产品说明书一般包括使用说明书和技术说明书，两者可合并。说明书和标签的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和相关产品标准的要求。同时还应关注以下内容：

1.产品适用范围、性能指标、软件版本。

2.关于灭菌原理、杀灭微生物类别的说明。明确灭菌周期分类，并列出经过验证的负载类别。

3.说明不适用的主要物品种类及提示。

4.提醒使用者对灭菌效果进行验证、监测的警示说明。

5. 对灭菌产品包装材料注意事项的说明。

6.应对产品使用方法、产品寿命、维护保养等情况做出说明。

7. 应对产品的主要灭菌参数进行说明。

8.对于电磁兼容所声称的有关内容（预期场所、类别等）。

9.对于安全性方面的提醒，如灭菌环境空气中有毒气体最大浓度的要求。

10.常见故障及排除方法。

三、审查关注点

（一）产品主要技术性能指标、安全指标是否执行了国家和行业的强制性标准，是否引用了适用的推荐性标准。

（二）产品的主要风险是否已经列举，并通过风险控制措施使产品的风险在合理可接受的水平之内。

（三）说明书是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》及相关国家、行业标准的规定。必须告知用户的信息是否完整。说明书中应提供突发事项的应急预案。

（四）应当提供关于灭菌效果的验证资料。

四、编写单位

山东省食品药品审评认证中心。