药品与包装材料相容性研究过程如何进行试验结果的评估进行解读？今天小析姐和大家聊一聊研究过程的3个评估阶段以及在相容性研究过程进行试验结果安全性评估时涉及的 PDE，SCT，QT，AET的概念，同时结合实例对浸出物试验结果如何进行安全性评估进行了说明。

直接接触药品的包装容器系统在药品的生产、使用中起到对活性物质或制剂的保护作用，另外其功能性、安全性、相容性是对包装系统的基本要求。药品与包装容器系统的相容性研究一直是药品监管当局高度关注的问题，为了科学规范和指导化学药品与包装系统相容性研究工作，确保药品安全，国家食品药品监督管理总局组织制定了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》，于 2012 年9月27 日正式发布。其他相关的药品与不同包装材料的相容性研究指导原则也将陆续出台。

在《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》中介绍了药品与包装材料进行相容性研究的过程，强调相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进行。相容性研究过程主要分为如下6 个步骤：

① 确定直接接触药品的包装组件。

② 了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程。

③ 分别对包装组件所采用的不同包装材料进行提取试验，对可提取物进行初步的风险评估并预测潜 在的浸出物。

④ 进行制剂与包装容器系统的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验，获得包装容器系统对主辅料的吸附及在制剂中出现的浸出物信 息。

⑤ 对制剂中的浸出物水平进行安全性评估。

⑥ 对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。

在这 6 个步骤中既涉及化学家的研究工作，也涉及到毒理学家的参与和研究。化学家的研究任务主要在建立科学的试验方法，对可提取物、浸出物进行鉴定和准确的定量；毒理学家的工作是对测定结果进行安全性评估，二者研究工作的结合才能对浸出物可能对药品产生的影响，尤其是安全性的影响得出科学的答案，最终获得包装系统是否适用于药品的结论。

本文重点对相容性研究过程如何进行试验结果的评估进行解读。

1、药品与包装材料相容性研究过程分3个评估阶段 

对于选择的包装材料是否适合作为药品的包装，在药品整个的研发过程中要经历3个主要的评估阶段：

第1阶段是对包装材料的筛选：首先对将要确定的直接接触药品的包装材料和组件了解和分析其材料的组成。以包装材料是塑料材料为例，应知道其主要的添加剂，特别是那些容易迁移的物质，如抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂、着色剂等。确认包装材料与药品的接触方式与接触条件。确认包装材料和药品的生产工艺过程。

对拟采用的包装材料进行筛选和表征，按照包装材料的国家标准进行鉴别、理化性质检查等。在符合要求的前提下评估其适用性，并分析可能的可提取物和潜在的浸出物。

第2阶段是对包装系统的提取试验结果进行评估：提取研究是指采用适宜的溶剂，在较剧烈(参考药品制剂工艺)的条件下，对包装组件材料进行的 提取试验研究；目的是通过提取试验研究获得的可提取物信息，分析汇总可提取物的种类及含量，进行必要的化合物归属和结构鉴定，根据结构类型归属进行相应的安全性研究分析，确认其风险程度。

第3阶段是对浸出物检测结果的评估：通过迁移试验考察从包装材料中迁移并进入制剂中的物质。这些浸出物的存在有可能对药品的安全性、有效性、质量产生潜在的影响，是我们最终判断包装系统与药品相容性问题的主要依据。对浸出物检测结果的评估过程是一个比较复杂的过程，基于保证患者安全的基础上要进行多方面的权衡，以确定合理的控制标准。

在这个阶段也会对吸附试验结果进行评估，如果包装系统对药品出现明显的吸附作用，这个包装不适用。

2、涉及试验结果安全性评估的几个概念

在相容性研究过程进行试验结果安全性评估时会涉及以下概念。

（1）人每日允许最大暴露量(permitted daily exposure，PDE)

指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，某一具体物质的 PDE值是由无毒性反应剂量(NOEL)、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。

（2）安全性阈值(safety concern threshold，SCT)

当浸出物的水平低于这个值时，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影响可忽略不计。

SCT的概念源自于毒理学关注阈值(TTC)。Kroes 等于2004年提出了毒理学TTC 的概念，TTC 是指“无论一个化学物质的毒性数据是否明确，只要低于这一阈值，那么它对人体健康带来的风险就可以忽略不计”，无需做进一步的致突变和/或致癌性的界定。

（3）界定阈值(qualification threshold，QT)

在这个阈值下如果浸出物是非致癌性物质，则无需进行安全性界定(毒理学评估)；除非浸出物含有可能存在致癌性或刺激性的化学警示结构。国际药用气雾剂联盟(IPAC)根据吸入制剂的特点，对用于吸入制剂不含警示结构的化合物推荐的QT值为5μg/d。

（4）分析评价阈值(analytical evaluation threshold，AET)

根据 SCT、用药剂量以及制剂包装特点等计算每单个包装容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，当一个特定的可提取物和/或浸出物水平达到或超过这个量值时，需要对这个可提取物/浸出物进行结构确证和分析，并需要与毒理学专家合作开始进行安全性界定。

3、如何对浸出物检测结果进行安全性评估

在相容性研究过程中对浸出物试验结果进行安全性评估是一项非常重要的工作，为包装容器系统是否可以采用的一个关键环节。评估过程包括下列环节：

（1）PDE 方法

可通过前面介绍的文献及毒性数据库查询相关浸出物的毒性资料，按照公式换算PDE；在评估浸出物是否存在安全性风险时，即根据测定的浸出物水平计算实际的每日暴露量与毒理学评估中得到的PDE进行比较，做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。

（2）SCT 或 QT 方法

如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料，也未采用相应的浸出物进行安全性研究，则可依据SCT，评估浸出物是否存在安全性风险。

浸出物的每日总摄入量≤SCT一般无需 做进一步研究，可以确认其安全性。

但如果浸出物是一个毒性特强的物质，如亚硝 胺类(N-nitrosamine)、多环芳烃(PAHs 或 PNAs)或 2-巯基苯并噻唑(2-mercaptobenzothiozole)等，就需要根据具体情况制定一个更低的可接受限度。

浸出物的每日总摄入量＞SCT 但＜QT 选择降低浸出物的水平至≤SCT或确认检测到的浸出物不含警示结构。

浸出物的每日总摄入量＞QT 选择降低浸出物至≤QT或进行浸出物的界定。

（3）对浸出物进行界定

浸出物的界定是一个评价其安全性的过程。一 般情况下，当浸出物的含量超过安全性关注阈值 (SCT，0.15 μg/d)和安全性界定阈值(QT，5 μg/d)时，就需要启动安全性界定程序，界定过程需结合相关的安全性阈值和浸出物的每日总摄入量 (TDI)来确认其安全性。浸出物的TDI是基于药物每日最大剂量的情况来确定的。

浸出物的界定过程中要考虑适应症人群、浸出物的TDI 和给药周期等因素的影响，可以通过两种方式对浸出物的安全性进行确认：

① 风险评估：进行构效关系(SAＲ)分析和文献资料的检索。

② 安全性研究：根据需要进行遗传毒性，如细菌点突变试验加哺乳动物细胞染色体畸变试验；一般毒性和其他的特殊安全性研究：如需进行一般毒理学研究，应设计一项或多项试验，进行已界定材料和未界定材料的对照研究，试验周期应根据已有的相关信息确 定，选择的试验动物应当有相应的敏感性。特殊情况下，对单剂量药物进行单次给药的安全性研究也是可行的，但一般研究周期为14~90d。无论采取哪种方式，在基于科学推导、药物剂量和安全性风险程度等情况下，都有可能得出一个更高或者更低的界定阈值。

原则上对于超过AET 的浸出物都应该确认其化学结构，进而明确其安全限度。当浸出物的含量非常低时，可能会很难得到它的确切结构用来进行SAＲ分析，但仍有可能排除那些最不可能的结构，或者说确定其最接近的结构及结构类型，此时，浸出物的安全性可以针对其结构类型特征来进行评估。

4、结语

综上，本文对国家食品药品监督管理局组织制定了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》及后续相关的指导原则中有关试验结果评估项进行了解读，供相关人员在药品与包装容器系统进行相容性研究时参考。应该说明的一点，药品研发及生产企业在进行试验结果的评估时，可以采用QT的概念，这是原指导原则中没有 的内容。同时希望从事这项研究的化学家积极与毒理学家沟通协作，提供试验结果的安全性依据。

为了保证上市药品的质量，我们必须充分重视包装系统在药品安全中的作用及意义，在新药申报资料中需对包装系统的选择过程，试验结果的评估过程有充分的展现。同时我们也看到在中国药品与包装材料的相容性研究尚处于起步阶段，还存在着许多认识上的盲点和实际困难，尤其是浸出物对药品可能产生的影响的评估涉及许多研究领域，需要大家共同努力，其最终目标是要保证上市药品的安全、有效、质量可控。