近年来，在长效抗胆碱能药物（LAMA）/长效β2受体激动剂（LABA）基础上联合吸入性糖皮质激素（ICS）的三联药物陆续上市。一系列的国际多中心临床试验结果显示，吸入三联治疗药物能使慢阻肺急性加重患者明显获益。相比LABA/LAMA/ICS不同组合的二联疗法，LABA/LAMA/ICS的三联疗法在降低慢阻肺患者急性加重风险和改善肺功能方面具有显著优势，且未增加肺炎发生风险。目前上市的吸入三联药物主要有3个，详细信息见表1。

下面，分析一下吸入三联药物的技术特点：

一  原料药控制方面

活性成分颗粒可以通常规方法减小尺寸，并通过空气动力分离出所需粒径范围的颗粒；也可以通过喷雾干燥，控制喷雾参数直接产生期望粒径范围的颗粒。3个上市药物中，有1个是干粉吸入剂，有2个是气雾剂。

二  制剂技术方面

Trelegy Ellipta吸入器包含两个泡罩条。一个泡罩条含有预先分配的100μg糠酸氟替卡松，糠酸氟替卡松与辅料乳糖混合物有助于改善微粉化结晶药物的流动性和分散性；第二个泡罩条含有预先分配的62.5μg乌美溴铵和25μg维兰特罗，通过添加硬脂酸镁，可减少药物-药物和药物-乳糖颗粒间的作用力。

Breztri Aerosphere为微粉化布地奈德、微粉化格隆溴铵和微粉化富马酸福莫特罗晶体混悬液，在氢氟烷烃（HFA）抛射剂中与喷雾干燥多孔颗粒共混。Aerosphere共悬浮递送技术可提高悬浮药物的稳定性和均质性，在使用期内各组分药物的剂量递送均与目标剂量一致，同时极大改善因pMDI装置操作技术不佳所导致的药物递送不一致的问题，提高了pMDI的肺部沉积率。

Trimbow为溶液型吸入气雾剂，将3种活性物质（丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗和格隆溴铵）溶于由四氟烷（抛射剂）-乙醇（共溶剂）组成的介质中，盐酸作为制剂稳定剂，选择溶液制剂以提供良好的吸入器内性能和物理稳定性。由于制剂的药物递送改善，可将传统BDP气雾剂的等效剂量降低至约一半，允许相似剂量的药物到达下气道，更少药物沉积在上气道，可能提高疗效/安全性比，减少由于药物沉积在上呼吸道而引起的局部副作用。

三  吸入装置方面

Trelegy Ellipta：装置商品名为准纳器®，属于囊泡型DPI，吸入器由浅灰色体、米色口罩和剂量计数器组成，装入含干燥剂袋的箔层压托盘中。仅有开-吸-关３个步骤，患者接受度更高。

Breztri Aerosphere：装置商品名为令畅®，由一个配有计量阀的涂层铝罐、一个白色塑料致动器、一个灰色塑料防尘帽和一个罐顶剂量指示器组成。pMDI的药物颗粒大小由装置本身决定，相比传统pMDI，Aerosphere®输送的气溶胶中，各种药物的剂量和比例不受使用前装置振摇的次数、时间和强度以及吸气流速的影响，并将药物等比例地输出。

Trimbow：pMDI装置采用带计量阀的压力容器（镀铝），将压力容器插入塑料吸入器，该吸入器包括一个吸嘴和一个剂量计数器或剂量指示器，并配有聚丙烯吸嘴盖。装置具有较小的输送孔径，这可导致羽流状气溶胶输送速度减慢，加之超细颗粒气溶胶，从而促进吸入，并减少上气道阻塞和增加颗粒的气道沉积。

四  质量控制方面

Trelegy Ellipta：对成品放行标准除要求常规的性状、鉴别、含量及微生物要求外，重点规定了对糠酸氟替卡松、乌美溴铵、维兰特罗递送剂量均匀度及微细粒子剂量（FPM）的要求。

Breztri Aerosphere：在产品开发阶段，通过考察罐寿命、带推荐垫片的FPM、致动器/吸嘴沉积、振摇要求、灌装和重新灌装要求、清洁要求、低温性能和耐用性对成品进行表征研究，证明其可提供符合要求的FPM。

Trimbow：对成品放行标准除常规的性状、鉴别、水分、总揿数、泄漏率、含量、杂质及微生物要求外，重点规定了首揿的微细粒子剂量、罐内和罐间的平均递送剂量以及递送剂量均一性。

从国内登记的吸入制剂临床试验来看，仍以仿制药物为主，且主要集中在传统吸入装置，较新型吸入装置的研究很少，自主研发的创新制剂和装置则更加罕见。目前国外进行的吸入性三联药物的研究各有侧重。从给药装置方面，在采用Aerosphere技术的原pMDI装置上加入储雾罐作为辅助工具，可减少因手动-吸入协调不佳而导致的药物气溶胶逸失，减慢气溶胶在罐中前行时的速度，提高药物肺部的沉积率。

从国外吸入三联药物临床研究登记来看，企业还积极寻找更好的给药方式，如三联疗法的干粉吸入器给药转换为雾化吸入器给药，以证明使用雾化器进行呼吸药物给药可以避免使用DPI导致的剂量不足的危害，将表现出更好的症状控制和更低的COPD发病率和全因再入院率。此外，还探索不同的三联吸入治疗组合。

LABA+LAMA+ICS三联吸入治疗对于慢阻肺患者的肺功能改善与急性加重的预防具有明显优势，未来，改进药物递送技术、改善给药装置、探索不同的用药组合方式以改善慢阻肺患者急性加重，提高其生活质量仍然是研究的重点。