如何快速、高效、顺利且具有前瞻性的推进和统筹新药研发，是作为一个优秀注册人员以及新药注册团队负责人必须思考的问题。笔者结合目前已有项目经验、法规要求并在个人理解的基础之上，对大家关注的新药IND注册批及临床批批次、地点、批量和稳定性要求进行分享，抛砖引玉。
1.1 关于批次
一般要求：
参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求开展药品稳定性试验并提供相关研究资料。应提供至少1批代表性批次（例如安全性研究批次、临床样品制备地点制备的样品）、以及支持性研究批次（例如开发批次）的稳定性研究数据，同时提供后续的稳定性试验研究方案；对于不稳定的产品一般应尽可能提供多批次样品的稳定性研究数据。
个人理解：
● 至少1批次代表性批次，如1批实验室批次（早期临床试验适用，且需结合产品制剂风险综合考虑）、1批实验室批次+1批GMP批次或者1批GMP批次。
● 不稳定的产品一般应尽可能提供多批次样品的稳定性数据。
案例分享：
某常规口服固体制剂，在申请IND时，可仅使用实验室批次作为注册批进行IND申报（批次需要依据产品实际情况而定，目前成功的申报经验为3批）。
1.2 关于制备地点
一般要求：
参考《化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》，鉴于国内目前临床试验申请为60天默许制，I期临床试验申请如果研究资料符合要求通常可快速开展临床试验，建议申报I期临床试验时（特别是涉及复杂原料药和制剂、复杂给药途径、药械组合产品时）在拟定的临床样品制备地点至少完成1批样品的制备，并且提供相关的试制信息、检验报告。如果拟定的临床样品制备地点与申报I期临床试验注册批次样品制备地点不同，注意对生产地址、设备、批量等不同可能影响产品质量桥接的风险进行评估，并且必要时在申请pre-IND沟通交流时提前与监管机构进行相关沟通。
根据药品GMP指南第2版《质量管理体系》，在早期开发阶段可以使用实验室研究批次进行初始稳定性研究并建立临床试验用药品有效期，该研究批次应与拟用于临床试验的批次保持相同或相似的处方工艺及包装。
个人理解：
● 涉及复杂原料药和制剂、复杂给药途径、药械组合产品时，强烈建议在符合GMP条件的车间至少完成1批样品的制备。
● 其它普通制剂（如普通口服制剂），也建议在符合GMP条件的车间至少完成1批样品的制备；如临床样品制备地点与申报I期临床试验注册批次样品制备地点没法相同，注意对生产地址、设备、批量等不同可能影响产品质量桥接的风险进行评估，如评估风险较低，可不在符合GMP条件的车间进行注册批样品的制备。
案例分享：
某化学合成的肽类（长链肽，小于40肽）制剂，针对生产场地变更和可能的生产工艺变更，需按照相关技术要求进行研究，特别生产场地变化对质量和杂质谱的影响。注意对临床批原料药与动物安全性研究样品进行充分的质量对比研究，如有必要采用新场地制备的样品重新开展动物安全性试验。
1.3 关于批量
一般要求：
暂无法规要求
个人理解：
批量暂无明确要求，但至少需要考虑如设备的最小与最大产能、正式稳定性研究的用量以及临床试验用量（如需）。另外，也要全流程考虑后续药品开发成功的话，临床至NDA各阶段批量间的放大衔接。
1.4 关于稳定性
一般要求：
参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求开展药品稳定性试验并提供相关研究资料。提供的稳定性研究数据以及后续的稳定性试验方案应能够支持药品质量在计划的临床试验研究期间符合要求。另外，需明确临床样品拟定的贮藏条件。对于临床试验中需要进行配伍使用（例如注射剂）或者有特殊使用要求的制剂，一般应提供相关配伍稳定性试验或者使用中稳定性试验的初步研究结果，试验中注意关注配伍过程中新产生杂质的安全性以及注射剂不溶性微粒等情况。
根据药品GMP指南第2版《质量管理体系》，在早期开发阶段可以使用实验室研究批次进行初始稳定性研究并建立临床试验用药品有效期，该研究批次应与拟用于临床试验的批次保持相同或相似的处方工艺及包装。
个人理解：
● 提供的稳定性研究数据以及后续的稳定性试验方案应能够支持药品质量在计划的临床试验研究期间符合要求，故可根据产品情况确定IND申报策略，如提供加速1月或2月数据申报，提高申报效率。
● 需提供必要的配伍稳定性试验和使用中稳定性试验研究。
案例分享：
某改良型新药，不改变给药途径、规格、适应症、用法用量、适用人群，仅改变剂型，达到提高依从性的目的。临床考虑以BE研究桥接对照制剂的安全有效性，考虑到BE研究所需开展的时间周期较短，因此在IND申报时仅需提供加速1月数据即可满足申报要求。
二、临床批制备地点、批量及稳定性要求如何？
2.1 关于制备地点
一般要求：
依据国家药监局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录的公告（2022年 第43号）要求，临床试验用药品的制备和质量控制应当遵循《药品生产质量管理规范》的相关基本原则以及数据可靠性要求，最大限度降低制备环节污染、交叉污染、混淆和差错的风险，确保临床试验用药品质量，保障受试者安全。
依据国家药监局药审中心关于发布《M4模块一行政文件和药品信息》的通告（2020年第6号）规定，申请临床试验的，应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。
个人理解：
申请人应在符合 GMP 要求的生产车间进行临床试验样品的生产，并经自检符合拟定的质量标准。
案例分享：
某吸入制剂，所提供的非临床安全性试验资料的受试物的生产场地若与临床试验批次或者工艺验证批次生产地点不同，需重新进行相关非临床研究。
2.2 关于批量
一般要求：
建议在关键临床试验启动前确定处方、生产工艺等。在关键临床试验期间或结束后发生药学变更的，参照《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》等相关要求开展药学变更研究。应明确关键临床批与注册批处方、生产工艺等的差异，并充分评估所发生的变更对制剂质量、疗效的影响，开展相应的变更研究，必要时需考虑进行制剂体内桥接研究。
个人理解：
建议关键临床试验样品处方及生产工艺、批量与申报上市一致。如关键质量特性存在差异，应综合评估，需要时考虑开展必要的体内桥接研究。
案例分享：
目前提供的产品开发信息有限，请结合本品的剂型特点，进一步完善本品的处方工艺研究，结合拟定的商业生产规模，合理选择临床试验用样品批量。建议商业化样品处方工艺、批量与关键临床试样品保持一致。
2.3 关于稳定性
一般要求：
根据法规《临床试验用药品（试行）》2022-05-27发布，要求进行临床批稳定性。第三十七条 应当制定稳定性研究方案，稳定性研究的样品包装应当与临床试验用药品的包装形式一致。对于更改包装材料的临床试验用药品，应当考察变更包装后样品的稳定性。第三十六条 每批临床试验用药品均应当留样。
根据药品GMP指南第2版《质量管理体系》，要求如下：
● 稳定性研究批次：在早期开发阶段可以使用实验室研究批次进行初始稳定性研究并建立临床试验用药品有效期，该研究批次应与拟用于临床试验的批次保持相同或相似的处方工艺及包装。应对实际用于临床研究的批次同步进行稳定性考察，以确认产品有效期。
● 批次数量：早期开发阶段，可以根据一批产品稳定性考察结果初步建立产品有效期。
● 考察时间：在早期开发阶段，稳定性考察的时间可以根据临床研究的需要设置，通常可以考察较短时间，也可考察更长时间以支持可能的临床研究计划延迟或者延长等情况。
● 变更：在已有代表性批次稳定性数据情况下，不需要对相同处方工艺和包装形式的每一批临床试验用药品均进行稳定性考察，但当处方工艺或包装形式发生变更时或发生技术转移时，应基于评估识别可能对稳定性产生的影响并决定是否需要开展新的稳定性考察。
● 在后期开发阶段，随着对产品了解的加深及出于注册递交的目的，应按照ICH稳定性指南开展全面稳定性研究。
个人理解：
临床批尤其是关键临床批样品，是必须进行稳定性研究的。是否需要按照上市申请的要求进行完整的稳定性研究，法规上并没有强制要求；一般参考ICHQ1等法规进行稳定性研究即可，同时需申请人从公司项目整体通盘去考虑临床批的稳定性该怎么设计。
案例分享：
请开展放大生产样品的稳定性研究。对加速和长期稳定性试验中超过指导原则规定的鉴定限的杂质进行结构鉴定和必要的安全性分析， 必要时作为特定杂质订入质量标准。
