摘 要  Abstract

目的：调查分析目前国内中医药注册登记研究的现状，为下一步研究开展提供依据。方法：检索搜集已注册的在我国境内实施的登记研究，检索时限为注册平台建立到2021 年5 月26 日。由2 名研究者收集、整理数据后，采用描述性统计方法进行分析。结果：共检索到67 个注册登记研究，其中中医药类24 个。中医药注册登记研究主要以研究者发起为主；设计类型主要为中成药研究；发起地主要为北京（66.67%），其次为天津（8.33%）；经费主要来源于企业（41.67%）和政府（29.17%）；注册单位以医院、企业和研究所为主；目标疾病主要是心血管疾病（25.00%）、骨关节病（25.00%）和生殖系统疾病（16.67%）。结论：目前中医药注册登记研究的临床病种集中于心血管疾病、骨关节病、生殖系统疾病，开展注册登记研究对总结中医药人用经验、形成循证证据、促进中医药传承创新发展具有重要意义。

Objective: To investigate and analyze the current status of registry studies of traditional Chinese medicine (TCM) in China in order to provide a basis for further research. Methods: We searched and collected the registry studies implemented in China. The time limit of this search was from the establishment of the registry platform to May 26, 2021. After the data were collected and sorted out by two researchers, descriptive statistical methods were used for analysis. Results: A total of 67 registry studies were retrieved, of which 24 were traditional Chinese medicine. The registry studies of TCM were mainly initiated by researchers. Beijing (66.67%) was the main place of initiation, followed by Tianjin (8.33%); The funds principally came from enterprises (41.67%) and the government (29.17%); the registered units were mainly hospitals, enterprises and research institutes; the target diseases principally included cardiovascular diseases (25.00%), osteoarthropathy (25.00%), and reproductive system diseases (16.67%). Conclusions: The current clinical diseases in the registry studies of TCM focus on cardiovascular diseases, osteoarthropathy, and reproductive system diseases. Carrying out registry studies is of great significance for summarizing the human experience of TCM, forming clinical evidence, and promoting the inheritance and innovation of TCM.

关键词Key words

注册登记研究；中医药；针灸

registry study; traditional Chinese medicine; acupuncture

注册登记研究（registrystudy，RS） 是基于一种或多种以研究、临床或卫生政策制定为目的，采用观察性研究的方法收集一致性数据的组织系统，用于评估具有某种疾病、状态或暴露人群特定结局的过程。研究对象一般是患者，故又称为患者登记研究[1-2]。基于登记数据库的研究称为登记研究，不同组织机构、不同学者对于登记数据库的理解不同。美国医疗保健研究与质量局（Agency for HealthcareResearch and Quality，AHRQ）2007 年首次发布及2014 年更新的《评估患者结局的登记研究指南（ 第3 版）》（Addendumto Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide, ThirdEdition）中定义“登记”是基于一种或多种研究目的、临床或医疗政策管理目的，采用观察性研究的方法收集一致性数据的组织系统[1]。随机对照试验（randomizedcontrolled trial，RCT） 作为检验疗效的金标准，具有毋庸置疑的内部有效性，但其严格设计的“理想干预过程”，削弱了与真实世界的相关性，因此RCT 的代表性与外部真实性存在一定差距[3-4]，近年来，越来越多的专家指出RCT 的结果在外推上存在局限[5]。而真实世界研究（real world study，RWS）因样本量大、纳入标准较宽泛，其结果在外部真实性上具有优势。RWS 包括观察性研究和试验性研究，注册登记研究实质上属于RWS 中的观察性研究，注册登记研究与大数据临床研究（big-data clinical trial，BCT）是实现RWS 的重要手段。

我国注册登记研究起步较晚，从2009 年开始呈稳步增长趋势，杨星月等[6] 对全球最大的临床试验注册库ClinicalTrails.gov 进行调查，截至2016 年6 月，2164篇注册登记研究中，仅有164 篇是我国创建的病例注册登记研究。中医药领域也逐步关注注册登记研究，多见于中成药药品登记。

注册登记研究拥有其他类型临床试验不可比拟的优势，其研究的目标是为了获得真实世界中效果的评价，尽可能地纳入符合临床实际的所有人群，如多并发症者、多合并用药者以及其他各种特殊人群。此外，从临床实践出发，在真实医疗环境下开展研究，医生根据患者病情和实际情况进行辨证论治，符合中医诊疗思维，因而疾病注册登记研究在中医药领域可能有更为广泛的应用空间。国内已有不少大型注册登记研究开始实施，诸如国家消化系统疾病临床医学研究中心建立的中国消化系统早癌登记随访数据平台[7]，北京天坛医院搭建了包括颅内外动脉狭窄合并颅内动脉瘤登记研究平台、烟雾病登记研究平台、颈动脉狭窄登记研究平台、中国卒中登记研究平台[8]。但中医药类的注册登记研究平台相对较少。本研究旨在调查、总结和分析目前国内中医药注册登记研究的现状，以期为下一步研究提供思路和借鉴。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

纳入在各大临床注册研究平台上已注册的在我国境内实施的登记研究，包括病例对照研究、病例系列研究、队列研究、横断面研究和自身前后对照研究等。排除医疗器械类、西药、西医病种研究。

1.2 研究检索方法

中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org.cn）。中文检索词包括注册登记、注册、登记。检索时间为注册平台建立到2021 年5 月26 日。

1.3 研究筛选与资料提取

由2 名研究者独立采用预先制订的数据提取表收集符合条件的所有注册登记研究的信息，包括研究题目、发起者类型、注册时间、承担单位、研究疾病、研究类型、实施地点、样本量、研究中心数目、基金来源、数据管理方式等。核对无误后录入Excel 软件进行数据整理。

1.4 统计分析

整理统计资料数据。以注册号、项目名称、资助类别、批准年度等为条件，在中国临床试验注册中心进行在线检索，对检出结果中部分数据直接记录并进行分析；依托单位、项目负责人、学科分类等数据需将其文本导出，采用Excel 2016 版软件进行统计分析。

2 结果

2.1 筛选流程及结果

初检共获得已注册的登记研究方案信息67 条，经逐层筛选，最终获得24 条，其中中成药研究14 条、针灸7 条、中医专病3 条。具体筛选流程及结果见图1。

2.2 注册时间分布

中医药类注册登记研究注册数量从2015 年开始基本呈稳步增长趋势，到2021 年增长至8个；非中医药类注册登记研究注册数量从2015~2020 年呈稳步增长趋势，到2020 年增长至19 个，2021 年出现下降， 见图2。

2.3 发起者类型

注册登记研究的发起者类型主要为研究者（62.50%），其次为企业（37.50%），见表1。

2.4 设计类型

注册登记研究的设计类型主要为中成药研究（58.33%），其次为针灸研究（29.17%），见表2。

2.5 发起地分布

注册登记研究的发起地主要为北京市（66.67%），其次为天津市（8.33%），见图3。

2.6 经费来源和注册单位分布

足够的经费支持是注册登记研究实施的必要条件和重要保障。本研究显示，注册登记研究的经费主要来源于企业（41.67%），其次为政府（29.17%），见表3 ；注册登记研究的注册单位以医院、企业和研究所为主，见图4。

2.7 疾病分布

从注册登记研究的目标疾病来看， 心血管疾病、骨关节病和生殖系统疾病所占比例较大，分别为25.00%、25.00% 和16.67%， 见图5。本研究所涉及的心血管疾病有缺血性脑卒中、冠心病、脑梗死；骨关节病有关节疼痛、肱骨外上髁炎、骨科疾病、膝骨关节炎、颈椎病、慢性腰痛；生殖系统疾病有卵巢储备功能下降、早发性卵巢功能不全、卵巢低反应、乳腺增生病。

2.8 样本量

本研究纳入的注册登记研究样本量从最小40 例到最大100万例不等，中位数2109 例，根据研究疾病发病率或患病率的不同，样本量的大小也不尽相同。例如，北京中医药大学东直门医院发起的晚期胃癌的注册登记研究，计划纳入40 例；由东阿阿胶股份有限公司发起的气血两虚治疗注册登记研究和重庆太极医药研究院有限公司发起的感冒治疗注册登记研究，拟纳入100 万例。对于患者登记而言，根据研究目的不同，不一定需要进行样本量的估算[2]。比如开展罕见病患者登记，其目的是不断收集和积累罕见病诊疗资料，同时管理患者，因此，并不需要计算明确的样本量。样本量<500 例占33.33%，样本量>5000 例占16.67%，见表4。

2.9 实施地点数量情况

注册登记研究的实施地点数量主要为单中心（45.83%），其次为2~5 个（25.00%），见表5。

2.10 数据采集管理方式

数据采集管理方式主要为电子数据采集系统（Electronic Data Capture，EDC）， 其次为病例报告表（Case RecordForm，CRF） 和EDC+CRF，医院信息系统（Hospital Information System，HIS）+实验室信息系统（Laboratory Information System，LIS）+CRF 仅占4.17%，见表6。

3 讨论

本研究发现我国实施的中医药注册登记研究日益增多，中医药领域正在逐步关注注册登记研究，但仍有较大的拓展应用空间。中医药注册登记研究主要以研究者（62.50%）发起为主，设计类型主要为中成药研究（58.33%）。中医药注册登记研究的发起地主要为北京（66.67%），其次为天津（8.33%）。周莉等[9] 对我国注册登记研究的现状分析也表明，注册登记研究发起地主要集中于北京（50.2%）。本研究显示，注册登记研究的经费主要来源于企业（41.67%）和政府（29.17%），研究的注册单位以医院、企业和研究所为主。杨星月等[6] 研究发现，注册登记研究资金来源主要是高校或学术组织（75%），企业约占24%。当前中医药大学可选择合适的研究方向开展中医药注册登记研究。本研究发现中医药注册登记研究样本量主要为500 例以下（33.33%） 和3001~5000 例（20.83%）， 研究实施的地点数量主要为单中心（45.83%），2~5 个（25.00%）。王连心等[10] 进行了30 026 例参芪扶正注射液真实世界联合用药注册登记研究，大样本的研究证据为精准治疗提供线索，也为临床合理用药奠定基础。本研究发现中医药注册登记研究中EDC使用占比相对较多（29.17%）。郑晨思等[11] 针灸注册登记研究表明国内EDC 尚处于起步阶段，临床试验中EDC 的使用率不高，考虑是本研究样本量偏小导致结果存在偏差。

此外，本研究发现中医药注册登记研究的目标疾病主要是心血管疾病（25.00%）、骨关节病（25.00%） 和生殖系统疾病（16.67%），与之前的注册登记研究结果略有差异，共同点是首位均为心血管疾病。周莉等[9] 研究表明，我国注册登记研究的目标疾病主要为心血管疾病（29.6%）和神经系统疾病（24.3%）。王辉等[12] 研究表明，注册登记研究主要疾病类型依次为心血管疾病、呼吸系统疾病、妇科疾病。杨星月等[6] 研究表明，注册登记研究的疾病主要包括心血管疾病、神经系统疾病、消化系统疾病和呼吸系统疾病。《中国心血管病报告2017》（概要）[13] 指出，心血管疾病死亡率居首位，高于肿瘤及其他疾病，我国心血管疾病患病率及死亡率仍处上升阶段，故注册登记研究中心血管疾病较多也符合临床实际。国外关于心血管疾病的注册登记研究相对较早，1984~1995 年进行的德国心肌梗死注册登记研究；1990 年的美国国家心肌梗死注册登记研究[14] ；1999 年的全球急性冠状动脉事件注册研究有30 多个国家的265 家医院参与[15]。国内开始相对较晚，2007 年在原卫生部的支持下，北京天坛医院王拥军等在中国七城市卒中事件急诊登记数据库研究的基础上，建立了中国国家卒中登记（China National Stroke Registry，CNSR）项目[16]；2012 年由国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院牵头的中国急性心肌梗死注册登记启动，覆盖全国各省（自治区、直辖市）的省级、地市级、县级首批共100 余家医疗机构参与[17]。既往研究表明，中医药治疗心血管疾病[18]、寒湿腰痛[19]、痹证[20] 等疾病，具有疗效肯定且不良反应较少的优势，越来越受到人们的重视和认可。

近年来开展的中药注射剂注册登记研究，如丹红注射液、苦碟子注射液、痰热清注射液等，显示中医药在治疗心血管疾病方面具有患者满意率高、不良反应发生率低的特点。王艳鹏[21] 对1012 例脑梗死患者临床应用丹红注射液的研究表明，患者满意率为98.0%，不良反应发生率为1.1% ；潘美香[22] 在丹红注射液治疗冠心病心绞痛注册登记研究发现，丹红注射液治疗冠心病心绞痛能减少心绞痛发作次数，缩短心绞痛持续时间。苦碟子注射液具有活血止痛、清热祛瘀的功效，改善心肌血氧供应，增加纤溶酶活性，抑制血栓形成，可用于冠心病、心绞痛、脑梗死等。侯思怡[23] 对100 例苦碟子注射液上市后临床安全性注册登记研究表明，苦碟子注射液的不良反应发生率为1%。痰热清注射液临床广泛用于急性上呼吸道感染、肺炎早期、急性支气管炎等疾病[24]。李潇潇等[25] 在13 061例老年患者应用痰热清注射液的上市后安全性再评价研究发现，痰热清注射液不良反应发生率为0.25%。既往研究表明，与西药和手术治疗相比，中医药治疗骨关节病的治疗优势明显。如云南白药胶囊可明显缓解膝关节骨性关节炎术后疼痛和肿胀[26] ；颈复康颗粒[27]、丹芪舒颈颗粒[28]、蠲痹通络颗粒[29]、补肝除痹汤[30] 治疗颈椎病，症状均得到明显缓解；舒筋健腰丸治疗腰背痛，疗效较佳[31]。2021 年5 月， 张英泽院士发起中国腰背痛登记研究，共建中国腰背痛登记研究平台。

既往研究表明，中医药治疗生殖系统疾病方面表现出色，并在临床上得到广泛应用。如复方阿胶浆[32] 治疗月经过多、月经过少、痛经、崩漏、不孕等妇科疾病，临床应用广泛，疗效确切[32-33] ；彝药岩鹿乳康胶囊治疗乳腺增生、月经不调、子宫肌瘤等妇科疾病，疗效显著[34-35]。故中医药注册登记研究主要为心血管疾病、骨关节病和生殖系统疾病也符合中医药类研究特点，为今后的注册登记研究目标疾病提供方向和借鉴思路。

在中医药注册登记研究中，中成药研究（58.33%） 占比居首位，针灸研究次之（29.17%）。针灸作为中医药领域内一种干预措施在治疗生殖系统疾病[36]、肿瘤（ 恶性胸腔积液）[37]、骨关节病（ 寒湿型腰痛[38]、血瘀型慢性腰痛[39]）等疾病具有独特优势。例如， 杨会生[36] 通过针刺对154 例早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）患者卵巢功能影响的病例注册登记研究中发现，针刺有助于提高POI 患者的妊娠率。此外，注册登记研究在针灸领域发展较为国际化，2017年由中国针灸学会牵头建立的国际针灸病例注册登记研究平台已基本完善，主要包括POI、腰痛、产后抑郁、慢性荨麻疹、痛症5个病种[11]。该平台中的POI 病种现有12 个省份27 家机构参与录入；平台中针刺治疗慢性腰痛有全国９家机构参与。总之，针灸作为一种复杂的个体化干预措施，严格的RCT 很难体现中医特色，而病例注册登记研究为收集中医整体观念、辨证论治理论体系指导下的个体化的诊疗数据提供了更多的可能，且更能满足真实世界下大样本、多中心试验的数据管理和收集，成为开展应用针灸治疗各种疾病RWS 的契机。

由于符合科学研究原则的高质量证据仍不够完善，阻碍了中医药走向世界的发展和推广。随着RWS 理念的提出、兴起和研究方法的逐步完善，为中医药临床研究提供了良好契机[40]。疫情的出现，传统临床试验受到影响，RWS 受到更多重视。医学领域的大数据属于真实世界数据，通过分析将真实世界数据转化为真实世界证据。当前国家发文鼓励利用真实世界数据促进药物研发，中华中医药学会发布5 项RWS的团体标准，当前中医药RWS形势大好。RWS 强调采用流行病学理论和方法进行横断面研究或队列研究等，其中属观察性研究的注册登记研究在临床实践中运用尤为广泛。注册登记研究最大优点为可在较短时间内，集合某个领域内的相关数据，有时甚至可以在全球医疗资源范围内对数据进行整合[41]，大数据临床研究正逐渐成为RWS 手段之一。此外，注册登记研究为中药新药研发提供人用经验，中药人用经验证据可以用于评价中药新药有效性和安全性。根据人用经验证据强度，按照中药新药注册审评相关要求，可以批准开展临床试验、豁免药效学研究、豁免Ⅱ期临床试验等，以缩短研发周期、降低研发成本、提高研发成功率和加快中药新药上市[42]。

2020 年，《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》提出，构建中医药理论、人用经验、临床试验相结合的“三结合”审评证据体系，应用循证医学和RWS 理念，探索开展注册登记研究，对于改革中成药注册分类，加强创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂研制，同名同方药管理，中药二次开发，中药安全性研究大有裨益。未来中医药注册登记研究前景广阔，期待有更多的中医药注册登记研究涌现，为中医药传承精华、守正创新提供有力的支撑和保障。