1.年度检查概况

  2021年度本中心依据《医疗器械生产质量管理规范》（以下简称规范）和《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》对43家体外诊断试剂企业开展了67次现场体系核查，其中注册核查涉及产品为99个。

2.不符合项分布情况

    通过分析现场核查的不符合项发现，67家次现场体系核查合计发现缺陷391项。

    从不符合项在《规范》中各章节的分布情况来看，规范的11个章节除销售和售后服务章节外均有涉及。

3.现场核查常见问题和关键控制点

    体外诊断试剂可分为临床生化、免疫诊断和分子诊断试剂等大类。为充分识别不同方法学产品质量管理中的风险，下面将重点从设计开发、采购控制、生产管理、质量控制四个方面对不同方法学产品的关键风险点及常见核查问题进行梳理分析。

3.1 设计开发

    在设计开发方面，需确保整个设计开发过程完整，文件记录受控，研发资料和原始数据真实和可追溯。常见问题主要表现在设计输出、设计验证确认方面。

    （1）在设计开发输出方面，应根据主要原材料、生产工艺、反应体系等研究过程输出原材料采购要求和质量控制方法、生产工艺配方、检验操作规程等。常见问题为以下几点：

      第一，原材料筛选资料中关键物料未记录批号信息，或不能提供来源证明，不满足可追溯要求。输出的原料采购要求不充分，未明确原料的关键性能指标，如关键酶的浓度或活性等。第二，输出的生产工艺文件中的配方参数与工艺配方研究资料的结论不一致。第三，反应体系研究结论与产品说明书中反应体系参数或者检验仪器设置参数不完全一致，可能影响实际检验操作。

    （2）在设计开发验证或确认方面，第一，临床评价资料常见问题包括样本信息不规范，关键信息缺失，如未明确样本类型或抗凝剂类型、样本来源机构、检验用试剂信息等。第二，未对说明书中声称的适用机型、配套用核酸提取试剂、样本稳定性等进行充分验证。

3.2 采购控制

    企业应根据设计输出的采购要求进行原料采购。在采购控制方面，常见问题包括以下两点。第一，企业制定的采购要求不明确。如抗原抗体类原材料未明确生物学来源，引物探针类原材料未明确纯化方法，假病毒、临床样本或细胞系等未明确关键突变信息、病毒滴度等。第二，物料采购要求与产品技术要求等注册批件不一致。如引物探针类功能性验收指标与提交的产品技术要求不相符。第三，关键物料采购或进货检验记录不完整，不满足可追溯要求。如假病毒、临床样本或细胞系等原料未保存来源证明，未对临床样本的阴阳性结果及生物安全指标进行检测确认。

3.3 生产管理方面

    生产管理常见问题主要表现在生产记录、工艺规程、关键工艺和设备验证、生产物料管理方面。第一，在工艺规程和生产记录方面，引物探针等关键物料的投料量与工艺规程或产品技术要求不相符，喷金、划膜、冻干、滴配等关键工艺参数不完整。第二，在关键工艺和设备验证方面，未对喷金速度、喷量和划膜速度、校准品冻干工艺等影响产品质量的重要参数进行验证，未对划膜、喷金、冻干工艺等重要生产设备进行充分验证。第三，在生产物料管理方面，抗原抗体和核酸类关键物料的储存条件设定依据不充分，未对物料反复冻融的现象进行验证。

3.4 质量控制方面

    质量控制常见问题主要表现在检验规程、检验记录、检验设备校准和量值溯源方面。第一，检验规程中性能指标未覆盖产品技术要求或低于产品技术要求，未提供检验规则设定依据。第二，检验记录信息不完整，或不满足可追溯要求。如未记录企业参考品、准确度等指标检测用样本、核酸抽提用试剂、基因文库构建试剂、基因测序数据分析用软件等信息，未保存原始检验数据。第三，未对检验仪器的关键性能参数进行校准。如荧光定量PCR仪未对温度和荧光准确度校准，全自动生化分析仪和免疫分析未对加样准确性等关键性能进行校准。第四，未制定企业参考品、工作校准品赋值溯源程序，企业参考品赋值浓度、来源或样本类型与产品技术要求不完全相符。

4. 对策与建议

    通过对现场核查常见不符合项的汇总分析，为保证企业质量体系有效运行，建议企业在日常质量管理中重点关注以下几个方面：在设计开发方面，根据产品的技术原理，严格按照设计开发输入、输出、转换、验证、确认等过程要求，开展完整和系统的设计开发活动，确保产品安全有效。在采购控制方面，采购物料的质量标准、原材料检验方法应明确，采购和进货检验记录应具有可追溯性。在生产管理方面，应充分识别关键和特殊工序，并按照经验证或确认的工艺参数组织生产；生产记录应规范、完整、可追溯。在质量控制方面，检验规程应覆盖产品技术要求的制备，应严格按照产品技术要求和检验规程实施检验，检验记录应完整真实可追溯，检验设备应符合使用要求。