摘要
ICH M4 是有关药品注册申请通用技术文件( common technical document，CTD) 的指导原则，是为统一 ICH 各成员国/地区药品注册申报资料格式而制定。ICH M4E 是其中关于药物临床资料申报的格式和内容。本文通过梳理中国药品注册申报临床资料要求的历史、探讨中国实施 ICH M4E 的特殊考虑、分析中国实施 ICH M4E 过程中面临的问题以及促进措施，旨在帮助申请人按照 ICH M4E 的要求进一步提高药物临床资料撰写的质量，进而有利加快审评进度并推进我国药物研发和监管的全球化。
国际人用药品注册技术协调会( International Council for Harmonisation of Technical Ｒequirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH) 制定的指导原则涉及 质 量 ( quality) 、安 全 性 ( safety) 、有 效 性( efficacy) 及综合学科( multidisciplinary) 4 类［1］，分别用 Q，S，E，M 表 示。M4 是有关通用技术文件( common technical document，CTD) 的指导原则，是为统一 ICH 各成员国/地区药品注册申报资料格式而制定。CTD 分为 5 个模块: 模块 1 为行政管理文件和药品信息; 模块 2 为通用技术文档总结，主要包括 2.3 质量综述、2.4 非临床综述、2.5 临床综述、2.6 非临床文字总结和列表总结、2.7 临床总结; 模块 3 为质量研究信息; 模块 4 为非临床研究报告; 模块 5 为临床研究报告。CTD 中模块 1 为区域性要求，具有区域特异性，而模块 2，3，4 和 5 为各区域的统一格式。
ICH《M4: 人用药物注册申请通用技术文档( CTD) 》指导原则包括 4 部分内容: 《M4( Ｒ4) : 人用药物注册通用技术文档的组织》［2］、《M4Q( Ｒ1) : 人用药物注册通用技术文档: 药 学 部 分》［3］、《M4S( Ｒ2) : 人用药物注册通用技术文档: 安全性部分》［4］和《M4E( Ｒ2) : 人用药物注册通用技术文档: 有效性部分》［5］，其中 M4E 是关于药物临床资料申报的格式和内容。M4E( Ｒ2) 于 2016 年 6 月 15 日进入第 4阶段并推荐给 ICH 各监管机构采纳。目前有 10 个ICH 成员国/地区实施 ICH M4E，包括: 欧盟、美国、日本、加拿大、新加坡、韩国、瑞士、中国、中国台湾地区、巴西。
本文梳理了中国药品注册申报临床资料要求的历史、提出中国实施 ICH M4E 的特殊考虑并对中国实施 ICH M4E 过程中面临的问题及应对措施进行分析和讨论，供业界在撰写药物临床申报资料时参考。
一、中国药品注册申报临床资料要求的沿革
2002 年，《药品注册管理办法》( 试行) 发布［6］，其附件 2 和 3 分别介绍了化学药品和生物制品的申报资料要求。2005 年和 2006 年先后发布配套指导原则，包括《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则———临床试验资料综述》，对临床试验报告和临床试验资料综述撰写的格式和内容予以规范。这两项指导原则均参照 ICH M4E相关要求进行起草，为当前我国快速落地实施 ICHM4E 的要求提供了有利条件。
2007 年，《药品注册管理办法》( 局令第 28 号)发布［7］，附件 2 和 3 中对化学药品和生物制品注册申报临床资料的要求与 2002 年《药品注册管理办法》( 试行) 附件的要求基本一致。化学药品和治疗用生物制品注册申报临床资料包括: 国内外相关的临床试验资料综述、临床试验计划及研究方案、临床研究者手册、知情同意书样稿、伦理委员会批准件以及临床试验报告。相较于化学药品和治疗用生物制品，预防用生物制品注册申报临床资料未对研究者手册提出明确要求。
2016 年，为落实《化学药品注册分类改革工作方案》的要求，《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求( 试行) 的通告》( 2016 年第 80 号) ［8］中进一步明确了化学药品新注册分类申报资料要求。对于注册分类 1，2，3，5.1 类的化学药品，申报资料要求中临床试验资料部分较前增加了数据管理计划、统计分析计划、科学委员会审查报告、临床试验数据库电子文件、数据管理报告、统计分析报告。
2018 年 1 月原国家食品药品监管总局发布的《关于适用国际人用药品注册技术协会二级指导原则的公告》( 2018 年第 10 号) ［9］中要求，自 2018月 2 月 1 日起，化学药品注册分类 1 类、5.1 类以及治疗用生物制品 1 类及预防用生物制品 1 类注册申请适用《M4: 人用药物注册申请通用技术文档( CTD) 》，其中包括 M4E( Ｒ2) 。2019 年 4 月，国家药品监督管理局关于发布《M4: 人用药物注册申请通用技术文档( CTD) 》模块一文件及 CTD 中文版的通告》( 2019 年第 17 号) ［10］发布了 M4E 中文版。
2020 年 1 月，《药品注册管理办法》( 国家市场监督管理总局令第 27 号) ［11］发布后，国家药品监督管理局《关于发布生物制品注册分类及申报资料要求的通告》( 2020 年第 43 号) ［12］和国家药品监督管理局《关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》( 2020 年第 44 号) ［13］要求自 2020 年 10 月1 日起化学药品和生物制品实施新的申报资料要求。其中，化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品的临床试验申请和上市注册申请要求按照《M4: 人用药物注册申请通用技术文档( CTD) 》撰写申报资料。至此，我国药品注册申请的临床资料要求将完参照 ICH M4E 执行。
二、ICH M4E 的主要内容
ICH M4E 包括 2.5 临床综述、2.7 临床总结和模块 5 临床研究报告 3 部分内容，这样的结构安排也体现了药品评价的循证过程。临床综述主要描述临床研究数据的结论和意义; 临床总结是对临床研究数据的详实总结; 临床研究报告则是呈现临床研究的具体过程和结果，是临床综述和临床总结的支持性文件。
ICH M4E 正式在中国实施之前，药品注册申报资料要求已在相关的规范性文件及技术指南中明确。《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则-临床试验资料综述》作为 2007 年《药品注册管理办法》配套指导原则，均是参照 ICHM4E 要求制定的，《化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则-临床试验资料综述》包括对“临床试验与文献总结”和“临床试验总体评价”2部分资料格式与内容的要求，分别对应 ICH M4E 中2.7 临床总结和2.5 临床综述.《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》中对临床试验报告的结构与内容的要求对应 ICH M4E 中“模块 5: 临床研究报告”。原国家食品药品监督管理总局《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求( 试行) 的通告》( 2016 年第 80 号) 中，也要求临床试验综述资料和临床试验报告参照上述 2 个配套指导原则撰写。ICH M4E 实施前后化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品注册申报临床资料要求的比较详见表 1。
▲ 表 1 ICH M4E 与既往化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品注册申报临床资料要求的比较
三、中国实施 ICH M4E 的特殊考虑
目前，中国实施 ICH M4E 是按照 M4E( Ｒ2) 原文翻译执行。但如递交的临床试验结果中既有中国人群研究数据也有国外人群研究数据时，申请人应根据实际情况，考虑在申报资料中撰写中国人群与国外人群在临床药理学、有效性、安全性以及获益-风险相关方面的比较数据和/或分析数据，以保证申报资料的完整性，有利于对临床试验结果进行更科学和有效地分析，进而评估药物用于中国患者的获益-风险。具体需针对性考虑撰写的内容见表 2。
▲ 表 2 ICH M4E 在中国实施的区域性考虑
四、中国实施 ICH M4E 面临的问题和挑战
从 2018 年第 10 号公告要求化学药品注册分类1 类、5.1 类以及治疗用生物制品 1 类及预防用生物制品 1 类注册申请适用 ICH M4，到 2020 年第 43 号和 44 号通告要求化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品的临床试验申请和上市注册申请按照ICH M4 撰写申报资料，ICH M4E 在中国实施已经 4年余，在此期间监管机构先后开展了数次指导原则解读培训，但结合对注册申请申报资料的审评以及企业在实施过程中的反馈，中国实施 ICH M4E 仍然面临着一些问题和挑战，主要体现在以下方面:① ICH M4E 对撰写格式的要求更细、标准更高，但有些企业由于缺乏多专业团队支撑相关文件的撰写、撰写人员缺乏足够的专业能力等，申报资料水平参差不齐，导致审评相关申报资料时无法快速、准确地获得有价值的信息。② ICH M4E 中临床综述部分的主要内容应能体现药物研发结果对研发目标的支持程度、药品用于拟定用途的获益-风险、临床研究结果如何支持说明书的关键部分等，而临床总结部分应重点关注对所获得临床试验数据的客观总结以及多个临床研究间数据结果的比较分析。但有些企业对上述 2 个部分撰写要求的理解不到位，重复内容较多，大大降低了申报资料的质量。③ 中国现申报资料要求与 ICH M4E 要求有待进一步协调，如企业关注较多的统计分析报告、统计分析计划、数据管理计划、分中心小结的递交以及临床研究报告的盖章签字等与 ICH 不一致的中国特殊要求问题。
五、如何促进 ICH M4E 实施的思考
针对上述中国实施 ICH M4E 面临的问题和挑战，就监管机构而言，将本着服务申请人的宗旨，继续加强对内对外培训; 针对实施中存在的共性问题，将积极组织研讨并与业界进行沟通交流，以期药品注册申报能够更顺畅、审评过程能够更高效。关于上述统计分析报告、统计分析计划、数据管理计划和分中心小结的递交以及临床研究报告的盖章签字等与 ICH 不一致的问题，药审中心已通过召开多次内部会议讨论和专家研讨会达成共识，即完全参照ICH M4E 的要求，不再对相关内容进行资料要求，具体如下: ① 统计分析计划应在临床研发阶段提供，统计分析计划与统计分析报告的内容可一并在临床研究报告中予以体现，上市申请时无需额外生成相关文件。② 数据管理计划属于临床试验过程中操作规范的范畴，可在现场核查时进行评估。③ 分中心小结签字、盖章影响注册申报进度，可在现场核查时进行确认。
就申请人而言，应加强企业内部相关人员培训，增强临床资料撰写能力; 建立多学科支撑团队，通过团队协作，提高临床申报资料的质量。
六、结语
ICH M4E 是关于临床资料申报格式和内容的技术指导原则，按 CTD 格式撰写临床资料能够保证递交资料完整且结构清晰，为药品成功注册做好文件准备，从而有助于对药物临床研究结果进行全面、客观的审阅和评价，节约药品注册所需的时间和资源。因此，申请人在撰写临床资料时，应按照 ICHM4E 的要求，全面、真实、准确地描述临床试验结果，体现药品研发和评价的系统性和完整性，呈现药品的循证评价过程。同时，应关注在中国实施 ICHM4E 的过程中，基于中国患者获益-风险评估所需数据和分析的针对性考虑，以更好地用于对药品注册的审评评价。
ICH M4E 在中国实施的过程中，监管机构应继续加强对内对外培训，积极与业界进行沟通交流，及时发现问题、解决问题。同时，申请人也应加强内部培训，建立多学科支撑团队，切实有效地提高临床申报资料的质量。
参考文献
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