摘要
本文由广东省医疗器械管理学会医疗器械临床试验专业委员会、中国药理学会药物临床试验专业委员会、中国残疾人康复协会医疗器械临床试验质量专业委员会专家、生产企业相关人员，从多维角度讨论并达成《医疗器械临床试验过程中器械缺陷处理专家共识》。本文从器械缺陷的判定、原因分析、处理措施、信息收集、记录及报告等方面阐述了医疗器械临床试验过程中发生器械缺陷的处理思路，供器械临床试验行业相关人员参照实施，以促进医疗器械临床试验产业的发展。
随着《关于深化审评制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》《医疗器械监督管理条例》及《医疗器械临床试验质量管理规范》等一系列法律法规的出台，极大促进了医疗器械临床评价等注册上市工作有序规范开展，特别是临床试验的规范化开展。医疗器械在设计和生产过程中，由于受技术条件、认知水平和工艺等限制，加之临床试验前的研究、验证不足，将不可避免地存在缺陷。因此，在医疗器械研发生产，特别是临床试验环节加强医疗器械缺陷和医疗器械不良事件的辨别、上报工作，保护受试者的安全和权益是医疗机构中临床试验研究者的重要职责。已获批上市的医疗器械，需按照《医疗器械召回管理办法》进行管理，完成上市后监督。对于未获批上市的医疗器械分辨、判定、分析、处理、收集、记录和上报等具体的管理流程与措施尚未做出明确规定。申办者/合同研究组织（CRO）、研究者、试验机构管理人员等各方在实际操作上存在认识差异，亦未引起足够的关注。行业亟需临床试验中器械缺陷处理共识，以供相关人员参考。共识撰写小组邀请广东省医疗器械管理学会医疗器械临床试验专业委员会、中国药理学会药物临床试验专业委员会、中国残疾人康复协会医疗器械临床试验质量专业委员会专家和医疗器械研发、生产企业相关人员共同商讨，制定共识，以促进医疗器械临床试验产业的发展。
1、 器械缺陷
1.1 相关概念
试验医疗器械 是指医疗器械临床试验中对其安全性、有效性进行确认的拟申请注册的医疗器械。
对照医疗器械 是指医疗器械临床试验中作为对照的在中华人民共和国境内已上市医疗器械。
中国定义的器械缺陷 指临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险，如标签错误、质量问题、故障等。本共识所提及的医疗器械缺陷仅针对试验医疗器械发生的器械缺陷，不包括对照医疗器械发生的器械缺陷。对照医疗器械发生的器械缺陷建议参照上市后医疗器械的相关规定进行处理及报告。
欧盟定义的器械缺陷 指研究器械的标识、质量、耐久性、可靠性、安全性或性能的任何缺陷，包括制造商提供的信息中的故障、使用错误或缺陷。
1.2 器械缺陷的分类
第1种分类方法 根据《医疗器械临床试验质量管理规范》内容分类：①标签问题：通常指生产过程中标签贴错、运输中标签脱落、破损或其他情况导致的标签无法识别或错误，与医疗器械的性能无关。②质量问题：由于配件损坏、松动、断电、连接不稳、储存丢失等导致医疗器械无法正常使用。③故障：部分元件功能失效而导致整个系统功能恶化的事件，主要指有源设备类。根据故障持续时间，分为永久故障、瞬时故障和间歇故障；根据不同部件，分为软件故障或者硬件故障。
第2种分类方法 借鉴欧盟医疗器械法规（MDR）定义进行分类：①标识信息相关缺陷，是指医疗器械产品包装标签、运输标签、合格证明、产品使用说明书/使用手册等标识信息错误，存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险；②设备属性相关缺陷，是指医疗器械设计、质量、物理/生物相容性等方面缺陷，存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险；③性能相关缺陷，是指医疗器械多次使用后，器械相关功能下降，存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险。
1.3 器械缺陷与不良事件的区别
器械缺陷是指临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险，如标签错误、质量问题、故障等。不良事件是指在医疗器械临床试验过程中出现的不良医学事件，无论是否与试验医疗器械相关。从定义上来看，器械缺陷与不良事件的共同点在于可能都会危及人体健康和生命安全，区别主要体现在以下4个方面：①与试验医疗器械关系不同。器械缺陷是由器械本身缺陷造成的，一定与试验医疗器械相关，而不良事件不一定由试验医疗器械导致；②发生时间不同。器械缺陷的发生是在正常使用医疗器械情况下，非正常使用情况下或者未按规定使用器械的，都不属于器械缺陷。而不良事件可能发生在整个临床试验过程中，包括试验医疗器械非使用时、非正常使用和正常使用过程中；③记录内容不同。不良事件的描述需要记录以下要素，包括不良事件的名称、不良事件的起止时间，不良事件的严重程度分级，不良事件与试验医疗器械的关系，伴随治疗及随访跟踪等。而医疗器械缺陷描述不需要记录与器械的关系，另外还需要新增器械缺陷发生原因、缺陷获知时间、缺陷器械型号/规格、产品批号及数量等内容；④性质不同。不良事件是对受试者造成的损害，本质是人受到损害，而器械缺陷是器械本身的缺陷。
2、 器械缺陷的判定
2.1 器械缺陷的判定原则
根据《医疗器械临床试验质量管理规范》器械缺陷的定义，对临床试验中的器械缺陷判定应符合以下原则：①缺陷的发生是在临床试验过程中。在临床试验前或者试验结束后发生的，不在本共识范围里讨论；②器械缺陷的发生应该是在正常使用情况下，如未按试验方案规定使用，或未按规定流程操作、或非使用时，比如违反方案操作或在运输过程中发生的，都不属于器械缺陷；③具有可能危及人体健康和生命安全的不合理风险，与此无关的风险不包含在内；④器械的使用人群包括研究者和受试者。
将医疗器械区分为有源医疗器械和无源医疗器械，器械缺陷的判定应各有侧重。有源医疗器械应重点关注：产品设计缺陷，如图像显示问题、提示错误信息、软件故障或软件漏洞、遥控器安全漏洞等；生产过程控制问题，如原料异常、制造不规范等；供电故障，如液体渗入电路板、电池性能异常。无源医疗器械则应更多关注：机械性能，如刀口不锋利、切割器钳口卡住；部件受损及故障，如管路回流、穿刺针座因压力开裂；无菌屏障受损、标签标示错误等问题。
根据医疗器械注册分类的不同，申办者负责对所涉及的缺陷给出相应的判定标准。具体以风险最高的3类医疗器械临床试验方案来看，植入医疗器械明确列出的缺陷主要包括：标签、标识、质量等方面的任何不足，包括故障、使用错误或制造商提供的信息不足；软件类医疗器械列出其缺陷主要包括：软件无响应、响应缓慢、软件闪退、正常使用过程中的软件错误。
2.2 器械缺陷判定的责任主体
《医疗器械临床试验质量管理规范》和《医疗器械召回管理办法》均从法规监管层面，确定了申办者/生产企业是消除器械缺陷的责任主体。临床试验前，申办者应根据试验医疗器械的特性，在方案中列出不良事件和器械缺陷定义和报告的规定。临床试验机构的研究者及使用者则应承担器械缺陷的判定以及其导致的不良事件的处理、记录、报告等职责。
2.3 可判定为器械缺陷的情况
《医疗器械召回管理办法》第四条规定，存在缺陷的医疗器械产品包括：①正常使用情况下存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险。如标签、异物、组件、显示、包装、材料、规格等方面的问题；有源设备电压、电池的问题；磁共振、超声设备磁体、磁盘等方面的问题；诊断试剂盒校准品、扩增、判读、显示等方面的问题。上述问题如果发生在器械正常使用时且可能危及人体健康和生命安全的，则被判定为器械缺陷。②不符合强制性标准、经注册或者备案的产品技术要求。如某款电动洗胃机使用口腔插管的流量不符合产品技术要求；某款关节非灭菌手术工具的插头孔直径偏小。③不符合医疗器械生产、经营质量管理有关规定导致可能存在不合理风险。如某款灸疗仪，生产商在内部质控过程发现一位操作人员在对灸疗仪进行最终检验时，未能按规定执行某些步骤，对已经放行的相关产品，生产商认为不能排除未符合产品标准的注射泵在临床被使用的潜在风险。上述3种情况，如不涉及危及人体健康和生命安全，则不在本共识范围里讨论。更多器械缺陷案例，详见表1。
3、 器械缺陷的处理
试验医疗器械发生器械缺陷时，研究者应当首先及时处理，将伤害减少到最低；如实记录器械缺陷并同申办者共同评估器械缺陷，并按照相关要求报告器械缺陷。
3.1 对受试者的评估
医疗器械临床试验中，器械缺陷处理的基本原则应当围绕受试者安全开展，确保受试者的获益要大于风险。试验医疗器械使用过程中，研究者应该严格按照临床试验方案或者相关标准操作规程、说明书等进行试验医疗器械的组装、调试、校准、使用、维护等操作，避免器械缺陷的发生，确保受试者的安全。
如使用过程中发生器械缺陷，研究者应当立即判断器械缺陷对受试者可能的影响，及时按照正确的操作方法停止使用试验医疗器械，并根据受试者的病情及时采取适当的补救措施。在可能条件下，将发生器械缺陷的试验医疗器械妥善保管，以便在必要时交接给申办者进行器械缺陷原因调查。如果研究者判断该器械缺陷对受试者安全存在重大威胁，可在未向申办者和伦理委员会报告前，紧急采取隔离与暂停使用该批次试验医疗器械、暂停临床试验等措施。如果医疗器械临床试验继续开展或者在停止发生器械缺陷批次的试验医疗器械使用后继续开展或者暂停后的临床试验重新开展，对于既往受到器械缺陷影响的受试者，由研究者判断是否继续参加该项临床试验并重新使用试验医疗器械，应当避免器械缺陷再次发生；如果研究者判断受试者需退出临床试验，则研究者应根据试验医疗器械的情况进行出组后随访，避免器械缺陷对受试者造成长期影响。受试者相关处理措施需在病历中如实记录。
3.2 对项目实施的处理
根据器械缺陷发生原因与严重程度，由申办者与主要研究者共同作出对该医疗器械临床试验的处理措施。当申办者与主要研究者意见不一致时，建议按更为保守或有利于患者利益的决定执行。
①继续该项医疗器械临床试验：经调查非器械缺陷而是研究者操作不当造成的，则可以继续该项医疗器械临床试验，同时对相应的研究者进行试验医疗器械操作方面的培训。如必要，可以更新临床试验方案、相关操作规程或者其他相关文件，以避免器械缺陷的再次发生，在获得伦理委员会的批准后实施。
②继续该项医疗器械临床试验但需要停止发生器械缺陷的试验医疗器械或者相应批次的试验医疗器械使用：经调查器械缺陷发生原因是相应批次的试验医疗器械由于生产、检验、标签等不当造成的器械缺陷，则需要停止该批次试验医疗器械的使用，并在临床试验中使用新批次的检验、标签合格的试验医疗器械。研究者应当及时对相应批次的试验医疗器械进行隔离处理，以免在申办者回收该批试验医疗器械前发生误用。如果是同一批次试验医疗器械有类似的缺陷，则应当停止、隔离相应批次的试验医疗器械。
③暂停该项医疗器械临床试验。经调查器械缺陷是因为试验医疗器械设计或者软件缺陷造成，但可以在短时间内更新或者升级，则需要暂停该项医疗器械临床试验并由主要研究者向申办者、医疗器械临床试验机构管理部门、伦理委员会报告，及时通知受试者，并保证受试者得到适当治疗和随访；重新启动该项临床试验需要再次向申办者、医疗器械临床试验机构管理部门、伦理委员会报告并获得批准。受到器械缺陷影响的受试者，研究者应及时对受试者进行充分知情，受试者有权决定是否退出临床试验，受试者相关处理措施需在病历中如实记录。
④终止该项医疗器械临床试验。经调查器械缺陷对受试者安全影响严重且无法通过更新的方式弥补，则需要终止该项医疗器械临床试验并由研究者向申办者、医疗器械临床试验机构管理部门、伦理委员会报告。对于参加该项医疗器械临床试验的受试者，研究者应当采取适当的治疗措施，确保参与试验的相关人员继续获得治疗。
3.3 对器械缺陷的评价
主要研究者应当首先向申办者报告器械缺陷事件，由申办者与主要研究者一起对器械缺陷发生的原因、严重程度等进行评价。①发生原因评价。由申办者与主要研究者根据试验医疗器械的设计原理、检验报告各项指标、器械缺陷发生的时间、发生的过程、状况，国内外同类医疗器械有无相关报告、必要时可对发生缺陷的试验医疗器械进行检查，或者结合相关的照片、视频，判断器械缺陷发生的原因分类（即设计缺陷、制造缺陷、标识缺陷，软件缺陷）及具体原因。②严重程度评价。参照《医疗器械召回管理办法》，可将器械缺陷的严重程度可分为3级。Ⅰ级：在正常使用医疗器械过程中有合理的可能性会导致严重的不良后果或死亡风险的情况；Ⅱ级：在正常使用医疗器械过程中可能导致暂时或医学上可逆的不良后果或严重不良后果的可能性很小的情况；Ⅲ级：在正常使用医疗器械过程中不太可能导致不良后果的情况。
4、 器械缺陷的收集、记录及报告
申办者应在临床试验方案中详细描述器械缺陷定义和报告的规定。医疗器械临床试验机构应该建立器械缺陷的处理制度。研究者应当记录医疗器械临床试验过程中发生的器械缺陷。
4.1 器械缺陷名称的确定
器械缺陷的名称应包括试验器械的名称、缺陷产生的原因、故障名称以及伤害表现。器械缺陷的名称应该简单明了，通过该器械缺陷名称即可初步判断缺陷信息。如无法立即查明器械缺陷原因，可以先不在器械缺陷名称中体现缺陷原因，待查明原因后，再对缺陷名称进行更新。
如果试验器械未造成不良事件，则器械缺陷名称只需要体现故障名称而不需要体现不良事件名称。如果试验器械造成了不良事件，应在器械缺陷名称中体现具体不良事件名称。
如某试验骨科植入物在植入体内正常使用过程中断裂造成患者摔倒骨折，则器械缺陷名称记录为试验骨科植入物断裂导致骨折。如果在受试者常规随访中发现试验骨科植入物断裂，受试者目前并未受到损害，未因植入物断裂而造成不良事件，则器械缺陷名称记录为：试验骨科植入物断裂。
4.2 器械缺陷的发生时间与获知时间
器械缺陷的发生时间 指临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下可能导致危及人体健康和生命安全的不合理风险的时间。
器械缺陷的获知时间 指获知临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险的时间。
如某试验器械已植入受试者体内，受试者在正常使用过程中，试验器械断裂，则属于器械缺陷。试验器械断裂的时间就是器械缺陷的发生时间。
4.3 器械缺陷的记录与描述记录和描述
器械缺陷的过程至少应包括以下信息：器械缺陷名称、缺陷发生时间、缺陷发生原因、缺陷获知时间、缺陷器械型号/规格、产品批号及数量、事件调查、评价结果、控制措施等。
记录和描述器械缺陷应遵循的原则，包括①完整性：在器械缺陷事件描述中，应包括但不限于临床试验和受试者的基本信息、试验医疗器械使用情况、器械缺陷情况、对器械缺陷采取的措施、是否提供新批次产品、是否需要召回试验器械等。另外还应描述器械缺陷是否导致不良事件或者严重不良事件、对不良事件/严重不良事件采取的治疗措施、不良事件的跟踪随访、不良事件与试验用器械因果关系判断及依据等。②一致性：在器械缺陷事件报告表中，鉴于受试者隐私保护，不得出现受试者身份识别信息，其余内容应与原始病历记录一致；③易读性：对于医学术语等应尽量避免使用缩写，减少歧义。
4.4 器械缺陷的报告
医疗器械缺陷事件记录的内容和统计资料是加强医疗器械监督管理，指导开展医疗器械再评价工作的依据，不作为医疗纠纷、医疗诉讼和处理医疗器械质量事故的依据。
一旦获知器械缺陷，研究者应为受试者提供足够、及时的治疗和处理，并做好记录。建议各临床试验机构建立医疗器械缺陷记录及报告相关管理制度及标准操作规程。建议研究者在获知器械缺陷后及时（如果导致严重不良事件应在24 h内）填写《器械缺陷报告表》（详见表2），并将器械缺陷事件报告给申办者、医疗器械临床试验机构管理部门、伦理委员会。建议申办者收到《器械缺陷报告表》后应立即分析评估并填写《器械缺陷解决方案报告》（详见表3），报告给所有参加该临床试验的研究者、医疗器械临床试验机构管理部门、伦理委员会。在未排除可能危及人体健康和生命安全的不合理风险前，应暂停使用该医疗器械。如果器械缺陷信息可能不完整或者不确定也应提交报告，当获得更多信息时，可以随访报告的方式进行补充或修订，应持续收集和记录相关信息直到方案规定的报告期结束。
如果器械缺陷导致了严重不良事件（SAE），还应按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求报告SAE。研究者应当按照临床试验方案的规定对SAE进行随访，并向申办者、本中心医疗器械临床试验机构和伦理委员会提交书面SAE随访报告。
4.5 器械缺陷及时报告的意义
①有利于监管部门及时掌握产品的安全信息，有利于说明书的修订及医疗器械不良事件信息通报等风险控制措施；②注册人可以及时发现自身产品风险，并采取有效的纠正措施，从而提高产品安全性；③促进临床合理用械，减少或者避免不良事件的重复发生。
