本文我们重读了CDE电子期刊，主要内容是变更后的稳定性研究用样品的批次选择。申请人应参考技术指导原则评估变更的分类级别，参考其中的研究要求，选择代表性样品和批次数，用于支持变更后的稳定性研究。

变更后补充申请的产品稳定性一般采用1-3批商业化规模样品进行3-6个月加速实验和长期实验考虑，并与变更前三批商业化规模样品稳定性情况进行比较。稳定性实验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品质量的影响程度、产品的稳定性情况综合确定，对于结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。

变更后稳定性样品采用几批，考察时间是3个月，6个月，还是更长？总体上考虑产品稳定性情况，采用1-3批，不必均采用3批。不稳定的样品则需要增加考察批次并延长加速及长期条件考察。

EMA/FDA对于变更后产品稳定性考察采用商业化规模或至少中试规模进行，并与变更前稳定性结果对比，对于实验批次提出了不同要求。对于微小变更，一般不需要稳定性考察，对于中等和重大变更，需要根据具体的产品稳定性情况来考察。以处方变更为例，对普通口服制剂和溶液剂的重大变更，如果原料药性质稳定，EMA建议采用2批产品进行6个月加速和长期条件考察；对于缓释、控释等特殊制剂，如果原料药性质不稳定，EMA要求提供变更后3批6个月的长期和加速实验。

在2021年发布的已上市化学药品变更技术指南中有两个小章节提到了上市后变更研究样品和稳定性研究的考虑，如下所述。

(三)关于研究用样品的考虑

已上市化学药品药学变更发生在药品获准上市后的生产阶段，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品，如采用中试规模样品，应提供充分的依据。

在对变更后药品进行研究时，各项研究(如处方研究、工艺研究 与验证、相容性研究、密封性研究、溶出度比较研究、杂质谱比较研 究(包括致突变杂质、元素杂质等)、检测方法学验证、稳定性研究 等)应符合相关指导原则要求(包括已在国内实施的ICH指导原则)。 在进行药学对比研究时，如果变更前的药品是按照质量和疗效与参比 制剂一致的技术要求批准上市的，可以考虑与变更前药品进行药学对 比研究。对于需要进行体内等效性研究的，通常建议选择与参比制剂 进行对比研究。参比制剂应符合国家药品监督管理局的相关要求。

(四)稳定性研究的考虑

在按照本指导原则中提出的相关要求进行稳定性研究时，应充分考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性变化情况，必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。而对于部分变更， 在充分评估的基础上，可能不需要针对变更进行稳定性研究。在按照本指导原则提供稳定性研究资料的同时，应承诺按照稳定性研究方案考察长期稳定性并在年报中进行报告。

参考文献：

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行），CDE，2021