如今全球范围内医疗器械行业持续增长，发展前景广阔。机构预测显示全球医疗器械市场将于2025年达到7667亿美元，亚太地区于2025年将达到2091亿美元。中国医疗器械市场预计在2024年将超过11000亿人民币。根据中国国家药监局统计显示，在2023年共受理医疗器械首次注册、延续注册和变更注册申请共计13260项，与2022年相比增加25.4%。

医疗器械作为一种特殊的商品，其安全性和有效性是保障人体健康和生命安全的关键。国际上对医疗器械的监管起步较早。美国从1976年起就以法律形式确立了对医疗器械实行分类管理的办法。欧盟在1990年至1998年间先后颁布3个医疗器械指令，又在2017年颁布医疗器械监管法律（MDR），在欧盟范围内统一执行医疗器械监管。虽然我国医疗器械行业发展较晚，但我国借鉴欧美国家的经验，很快建立了一套医疗器械的监管体系，并随着产业的不断发展持续更新。

1996发布《医疗器械产品注册管理办法》

2000国务院颁布《医疗器械监督管理条例》

2014修订《医疗器械监督管理条例》

2021实施新修订《医疗器械监督管理条例》，贯彻“四个最严”

生物学评价

ISO 10993和ISO 18562均要求在风险管理过程中开展生物学评价，并且强调生物学评价应贯穿医疗器械产品全生命周期。前者主要针对直接或间接接触的医疗器械，由于一些医疗器械包含呼吸气路部分，其与人体接触形式有别于非气路产品，故ISO组织颁布了后者以指导气路相关的生物相容性评价过程。

两个系列的标准强调基于产品类型和对已有信息的评定，识别出潜在危害，以确定生物学评价的必要性和程度。具体而言，生物学评价的流程以材料的物理化学表征为起点，对表征结果（如医疗器械或材料的可浸提物或可沥滤物）进行毒理学风险评估，以确定必要的生物学试验，最后完成全部评价。

可以看到，化学表征和毒理学风险评估可以为医疗器械的设计制造提供科学依据，也能减少生物学评价中的动物试验，降低成本，并且加快产品研发注册进程，但这对相应从业人员的资质和经验也提出了更高要求。

ISO 10993-17 毒理学风险评估

医疗器械完成化学表征测试（ISO 10993-18）后，须遵循ISO 10993-17 Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents中的方法和原则进行毒理学风险评估。

该标准于2023年9月更新了第二版，相较2002年的第一版有了相当大的改动，进一步体现了毒理学风险评估在生物学评价中的重要性。新版标准提供了更明确的评估方法指导，同时引入了许多新的概念，如TQmax（total quantity maximum）、TSL（toxicological screening limit）、EED（estimated exposure dose）等。

▉ TQ（总量）和TSL（毒理筛选限值）

TQmax概念考虑到了长期或重复使用医疗器械导致的风险，须结合产品的使用方式和频率，从化学表征结果出发保守计算每个检出物的累计暴露量。

TSL概念基于ISO 21726的TTC值（毒理学关注阈值）和累计暴露，根据时长规定两个TSL值，即TSL≤30 d = 120 μg 和TSL>30 d = 600 μg。当检出物的TQmax不超过对应TSL值时，认为在对应累计暴露时间内该化合物的毒理学风险可忽略，无需进一步计算MOS（安全边际），这可以相当程度上减少毒理学评估的工作量，加快评估速度。反之，则需要进一步计算检出物的估计暴露量，并结合其毒理学限值计算MOS。

▉ EED（估计暴露量）

EED的计算基于TQ，考虑了医疗器械化学组分的释放动力学、器械的分段使用时长和使用被评估器械的最低体重人群，以μg/kg/天为单位计算暴露量，这样保证了暴露量是保守且严苛的。一般而言，化学表征测试都是假设最严苛的物质释放结果（assumed worst-case constituent release）。对于多时间点的释放动力学试验结果，标准也给出了EED计算的相应公式。

▉ 毒理学限值

在毒理学限值方面，2023版标准中仅保留了TI（可耐受摄入值），取消了2002版中的TE（可耐受暴露量）和AL（允许限量）概念，同时明确要求基于器械使用时长（≤1天，2-30天，31-365天或≥366天）推导对应的TI值。

TI值的建立应基于检出物的毒理学数据，包含人类和试验动物的重复暴露毒性、基因毒性、致癌性、生殖发育毒性等，综合判断并推导得出。对于缺乏毒理学数据的物质可使用相应的TTC值。

▉ 风险判定标准

毒理风险评估的结果以MOS来判定。在计算MOS时，对于假设释放动力学（assumed release kinetics）的检出结果，应当使用对应EEDmax和TI分段计算。

比如某一器械的累计使用时长为<365天，如果该器械检出的化学组分超过对应TSL值，则需要分别计算≤1天，2-30天和31-365天的MOS。当一个器械的所有物质的MOS均大于1时，则认为该器械的毒理学风险可接受。

▉ ISO 18562 系列

对于含有呼吸气路的医疗器械，需要按照ISO 18562系列标准进行相应测试。对于VOC（可挥发有机物）和冷凝水中可沥滤物也需要进行毒理学风险评估，其中检出物的毒理学限值（TI值）建立参考ISO 10993-17。

需要注意的是，对于没有毒理学数据的VOC物质，应当使用该系列中提出的吸入途径TTC值。基于检出物的毒理学限值和检出量，可计算MOS并得出产品的毒理学风险是否可接受的结论。

国内外医药行业洁净室常用规范与标准

ISO 10993-1:2018Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

ISO 10993-17:2023Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents

ISO 10993-18:2020Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process

ISO 18562-1:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

ISO 18562-2:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 2: Tests for emissions of particulate matter

ISO 18562-3:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 3: Tests for emissions of volatile organic substances

ISO 18562-4:2024Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 4: Tests for leachables in condensate

GB/T 16886.1-2022《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》