1、临床试验期间

 

1.1 总体要求

 

根据《药品注册管理办法-国家市场监督管理（总局令第27号）》第二十九条：药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。

 

1.2 临床期间的药学变更

 

1.2.1 法规要求

 

根据《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）（2021年第22号）》，对于临床期间药学变更中的“重大变更”情形，且评估认为可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。

 

1.2.2 需要进行补充申请的情形举例

 

1）原料药/制剂的关键理化特性（如晶型、溶出行为）发生变化，影响药物的体内行为，需要开展BE桥接研究；

 

2）原料药/制剂的杂质种类和水平发生变化，超出了动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平，需要提供进一步的非临床安全性研究结果；

 

3）原料药/制剂的包装容器系统发生变化，引起部分复杂制剂递送性能的改变， 需要提供进一步的体外一致性对比结果、非临床安全性研究结果等。

 

1.2.3 其它情形

 

1）IND后增加规格的情况（相同适应症的），因为伦理审查需要确认新规格是否获得CDE同意，因此需要提出补充申请；

 

2）IND后改变剂型的情况，应属于新的药物制剂，应提出新的IND申请。

 

1.3 临床期间的方案变更

 

1.3.1 法规要求

 

根据《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行)》：根据临床试验方案变更对受试者安全风险、试验科学性以及数据可靠性的影响程度，将临床试验期间方案变更分为实质性变更和非实质性变更。各类情形涉及的注册事务如下表：

情形		注册事务
可能显著增加受试者安全性风险的实质性变更		提出补充申请
不会显著增加受试者安全风险，但可能显著影响试验科学性、试验数据产生的可靠性的其他实质性变更	若为确证性(或关键性)临床试验方案	提出补充申请
	若为其他阶段临床试验方案的变更，且申办者认为必要的	提出沟通交流申请
非实质性变更		经伦理审查司意或备案后即可实施

 

1.3.2 需要进行补充申请的情形举例

 

1）修订入组标准，将病情程度由“重度”修订为“轻度”，但非临床安全性研究结果和/或已知临床安全性研究结果提示本品有较大毒性反应，变更后受试者预期风险大于获益；

 

2）在临床药理学研究及探索性临床试验阶段，大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验出现阳性，且无法排除与给药的相关性；

 

3）在确证性临床阶段，变更主要终点的统计分析方法。

 

1.3.3 其它情形

 

1）对于责令暂停临床试验的，申办者若需重新启动试验，应按补充申请方式申请；

 

2）IND后申请新的适应症，应提出新的IND申请；

 

3）IND后增加与其它药物联合用药的，应提出新的IND申请；

 

4）临床试验期间发生的可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)，及其他潜在严重安全性风险信息，应进行快速报告。

 

2、上市许可审评过程中

 

2.1 申请人主体变更

 

根据《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）药审业〔2022〕597号》：上市许可审评期间发生药品注册申请人主体变更的，受让方应当向药审中心提出补充申请。该申请与药品上市许可申请关联，一并送局审批，原上市许可申请审评时限不变。笔者理解，该申请人主体变更的补充申请，会在原上市许可申请时限到期时，一并下发变更后持有人主体的批件。

 

应注意的是，仅在上市许可审评过程中允许变更申请人主体（即，可以提前变更准持有人），而在IND审评期间是不可以变更申办者的。

 

2.2 除重大变更外的技术变更

 

根据《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）药审业〔2022〕597号》：发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。发生除重大变更以外的其他涉及技术的变更，申请人应当在原注册申请的专业审评状态提出补充申请，该补充申请与原注册申请关联审评。另外，品种关联后，关联的品种审评时限保持一致，以剩余时限较多的申请计。

 

笔者理解，若该补充申请的时限晚于上市许可的审批时限，则会在补充申请时限到期时，结合补充申请的内容，下发上市许可批件及其附件。

 

因为上市许可审评期间不允许发生重大变更，因此申请人要么撤回，要么等待下发生产批件后再提出补充申请。比如，如果在上市申报后想要增加规格，那么必须等原规格批件下发后，才能提出新规格的补充申请；如果涉及基于规格的BE豁免情形，可以与原申请关联，并提交BE豁免申请。

 

3、上市许可批准后

 

3.1 总体要求

 

根据《药品注册管理办法-国家市场监督管理（总局令第27号）》第十一条，变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的，申请人应当按照规定，参照相关技术指导原则，对药品变更进行充分研究和验证，充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。

 

根据《国家药监局关于发布已上市化学药品变更事项及申报资料要求的通告（2021年 第15号）》，以下为国家药品监管部门审批的补充申请事项：

 

（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。

 

（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。

 

（三）药品上市许可持有人主体变更。

 

（四）使用药品商品名。

 

（五）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。

 

3.2 上市后药学变更

 

应参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）（2021年第15号）》的要求，对于重大变更事项，应提出补充申请。具体变更情形判断及研究要求参见以上指导原则，此处不详述。

 

3.3 上市后临床变更

 

应参照《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则的通告（2021年第16号）》，对于已上市药品临床重大变更（分重大变更A类和重大变更B类），应提出补充申请。

 

药品安全性和有效性信息的变更，需要临床试验数据或非临床研究数据支持的，属于重大变更A类，如：

 

1）适用人群由成人扩展至儿童人群；

2）变更已批准的用法用量、增加新的规格；

3）仿制药增加原研已在国内批准的适应症。

 

药品说明书安全性相关信息的变更，属于重大变更B类，如：

 

1）增加不良反应信息，或修订不良反应的发生频率（注：根据已在我国上市的参比制剂的最新版说明书对化学药品仿制药或生物类似药说明书中安全性信息进行的变更，属于中等变更，其不需要大规模药物警戒（上市后安全性警戒）数据支持）；

 

2）增加孕妇禁用的风险管控措施（注：删减仅用于孕妇的禁忌事项，应属于重大变更A类，其需要临床试验数据或非临床研究数据支持）；

 

3）修订药品配药方法的使用说明，以优化药品的安全使用。

 

3.4 持有人变更

 

根据《药品上市后变更管理办法（试行）2021年第8号》，申请变更境内生产药品的持有人，受让方应当在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。对于此种不需技术审评的审批事项，办理时限为20个工作日。

 

拟转让的药品需要变更药品生产场地、生产工艺、处方等的，可以在持有人变更获得批准后，由变更后的持有人按照变更技术指导原则要求开展研究后按要求申报补充申请、备案或报告，也可以将持有人变更与其他补充申请合并申报。

 

3.5 使用药品商品名

 

根据20210210国家药监局关于发布《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》的通告（2021年 第15号），“使用药品商品名”属于国家药品监管部门审批的补充申请事项，应按照补充申请申报。

 

3.6 一致性评价

 

那么哪些情况可以使用商品名呢？根据《20060315关于进一步规范药品名称管理的通知》：“除新的化学结构、新的活性成份的药物，以及持有化合物专利的药品外，其他品种一律不得使用商品名称”。

 

根据《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（征求意见稿）》，一致性评价应按照补充申请申报。

 

另外，根据“药品注册受理基本要求和常见问题线上宣讲会”上，关于新增规格是否纳入一致性评价审评序列的原则：

 

3.7 附条件批准后

 

根据《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》，附条件批准后申请转常规批准、确需修改临床研究方案、无法按期完成附条件临床研究的，均应提出补充申请，具体如下：

 

1）附条件批准批准后、上市后需要继续完成的研究工作研究时限届满前，药品上市许可持有人应当及时申报补充申请，转为常规批准。

 

2）药品附条件批准上市后，药品上市许可持有人确因客观原因，无法开展所附条件的药物临床试验的，可提出补充申请，经审评符合要求的，修改所附条件的临床研究方案。

 

3）药品附条件批准上市后，药品上市许可持有人无法按期完成所附条件的药物临床试验的，可提出补充申请，经审评符合要求的，允许继续开展研究。