玻璃输液瓶变更为三层共挤输液用膜制袋包装

包装：

钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞

变更申请：

玻璃输液瓶拟变更为三层共挤输液用膜制袋包装

研究内容：

（1）变更前后样品进行了全面的质量对比研究

（2）变更后三批样品进行了6个月速和6个月长期稳定性试验，考察的质量指标全面合理（失水率）

（3）列表汇总了拟变更包装三层共挤输液用膜制袋包装的组成及添加剂，进行了药品与变更包装的相容性研究

（4）处方工艺未变，灭菌条件121℃/12min,F0≥12

一、问题及分析

1、进行了变更包装的保护性、灭菌工艺研究与验证、包装密封完整性试验，汇总了迁移试验制剂中浸出物的种类及水平，但未对结果进行分析及安全性评估。

2、应根据浸出物实测数据，结合该药临床最大用量，计算人每日最大摄入量；并与各浸出物人每日允许暴露量（PDE）进行比较，说明变更包装引入的浸出物水平是否符合安全性要求。

注意：

1、因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故般可不考虑进行相容性研究：该类制剂变更包装重点关注产品质量和稳定性应不降低，变更包装对光照的保护作用，以及对氧气、水蒸气、微生物等的隔绝密封作用。

2、对高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂，吸入溶液剂、混悬剂.喷雾剂及鼻喷雾剂等）、 注射液（溶液型、混悬型）、眼液（溶液型、混悬型）等，因包装与药品发生相互作用的可能性较大，故变更包装除应进行包装保护性、与工艺适应性研究以外还应进行含药品的相容性研究。

二、变更风险分析

1、变更的包装材料配方中成分的安全性是否符合要求？

2、大容量注射液，采用最终灭菌工艺，灭菌条件115℃/35min。

残存概率法；三层共挤输液用膜制袋包装等是否可以满足相应的灭菌工艺要求，且工艺参数不变？

3、三层共挤输液用膜制袋包装若为半透性材料，能否保证效期内制剂质量稳定，包括失水率等，达到与产品质量要求相符的保护作用？

4、三层共挤输液用膜制袋包装组件材料配方中含有多种抗氧剂及添加剂，其是否会迁移至药液中产生安全性风险，主药是否被材料吸附，并对制剂质量产生影响？

三、相关研究

（一）变更研究：

1、明细包装组件材料配方，进行材料使用安全性早期评估

2、变更包装灭菌工艺验证、容器密封完整性验证

3、相容性研究（迁移试验、吸附试验、安全性评估）

4、稳定性试验（低湿条件下失水率）

（二）相容性研究

1.迁移试验

——加速、长期稳定性试验样品

——针对材料配方中的添加物，选择HPLC、GC- MS和ICP法，进行了全面的方法学验证，包括专属性、线性、精密度、回收率、最低检测限和最低定量限

——检测结果列表.进行安全性评估

2.吸附试验

——加速、长期稳定性试验样品

——考察主药含量等指标，与原玻璃包装产品进行对比（消除空白干扰）