导语

 

冻干制剂是指利用冷冻干燥技术，将制品溶液预先冻结后，在低温、低压条件下，水分升华而获得固体药物粉末的方法，同时使药品保持原有的理化性质、生物性质，并且使药品易于溶解和长期保存。冻干制剂的研发过程中的一个关键步骤，就是对制品冻干曲线摸索和优化，而在冻干曲线的摸索和优化前，应先确定制品的共晶点、玻璃转化温度、共熔点和塌陷温度。本文就上述四个冻干过程中的重要参数做一下简要介绍。

 

共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度的定义

 

共晶点

 

制品预冻过程中，对于结晶体系，随着温度降低，当制品达到冰点以下时，体系中形成冰核，冰核逐渐增长，其余溶液中溶质的浓度逐渐提高，并在达到过饱和时析出结晶，温度持续降低直至剩余溶液完全固化为冰和溶质的结晶混合体，此时的温度即为共晶点，但有些物质的共晶点不是一个具体的温度值，而是一个温度范围。

 

玻璃转化温度

 

制品预冻过程中，对于无定形体系，当制品温度下降到某一程度时，形成的冰晶不再继续增大，残余溶液浓缩到最大程度，溶质与剩余的水分形成粘度极大的玻璃态，此刻温度即为玻璃化转变温度。

 

共熔点

 

制品干燥过程中，随温度逐渐升高，完全凝固的溶质和溶剂开始融化，此时温度即为共熔点。

 

塌陷温度

 

制品在干燥过程中，干燥层温度上升到一定数值时，物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此干燥层呈多孔蜂窝状海绵体结构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，阻止升华进行，最终导致成品水分含量过高。此临界温度即为的崩溃温度或塌陷温度[1]。

 

共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度的测量方法

 

共晶点（共熔点）的测定方法

电阻法、差示扫描量热仪（DSC）法、差示热分析仪(DTA )法、低温显微镜直接观察法和数学公式模拟法等[2]，其中最常用的是电阻法和DSC法。

 

玻璃转化温度的测定方法

 

DSC法、DTA 法、低温显微镜直接观察法。最常用方法是DSC法。

 

塌陷温度的测定方法有低温显微镜直接观察法

 

电阻法是根据S.A.Arrhenius（阿仑尼乌斯）电离学说原理：当水中含有杂质时，部分杂质就分解成电离子，这时水是导电的，当温度下降溶液电阻会逐渐增大，当溶液全部凝固成固体时，溶液中离子就完全失去自由活动能力，电阻会突然增大，此时温度即为共晶点；完全冻结的制品在升温过程中，电阻突然减小时的温度即为共熔点[3]。

 

DSC法是比较两种不同的热流：一种流向或者来自制品，另一种流向来自测量范围内没有相变的物质，根据比较这两种不同的热流得出物料的共晶点或共熔点。

 

差热分析法（DAT）法是利用制品在冻结（或融化）时，因放热（或吸热）而使其自身温度发生变化。根据物料的这种物理现象，测得制品的共晶点（共熔点）

 

低温显微镜直接观察法是用低温显微镜测量制品的结晶过程，根据所拍摄的图像来得出共晶点、共熔点、塌陷温度、玻璃转化温度。这种方法的优点就是可以显示制品组织结构变化过程的照片，缺点就是所需的低温显微镜昂贵。

 

数学公式模拟法就是根据物料本身的物理性质，用数学公式推导制品的共晶点（或共熔点），因影响共晶点（共同点）温度的因素有很多，数学公式推导时并不能考虑所有影响因素，所以这种方法得出的温度只是一个理论值。

 

共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度的相互关系

 

共晶点与共熔点

 

共晶点发生在制品降温预冻过程，共熔点发生在制品升温干燥过程，它们是两个相反的物理变化过程，从概念上来看这两个温度应该是相同的。但由于制品在冻结和熔化过程中其热量传递的具体途径和方式不同，相变潜热不同，所以共晶点温度和共熔点温度并不完全相同，同一物料的共熔点温度要稍高于共晶点温度。

 

共晶点温度与玻璃转化温度

 

在预冻过程中，有些物料没有或者不需要研究玻璃转化温度，有些物料没有共晶点温度[4]，同一制品可能同时存在共晶点温度和玻璃转化温度。制品在玻璃转化温度以上，共晶点以下预冻，则形成晶体结构；制品以较高的降温速度越过共晶点温度，达到玻璃转化温度以下进行预冻，则形成无定型结构。

 

晶型体系的冻干制剂，晶体粒度大，易干燥，稳定性好，而无定型结构的制品干燥速度慢，稳定性差，因此，在无定型体系的保温阶段也可能出现无定型结构向晶体结构转化的现象[5]。

 

塌陷温度与共晶点及玻璃转化温度

 

一般情况下，塌陷温度要稍高于共晶点温度，共晶点温度高于玻璃转化温度（即塌陷温度＞共晶点＞玻璃转化温度）。多数情况下，塌陷温度要比玻璃转化温度高20K左右[6]。

 

共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度的对冻干曲线的指导作用

 

根据制品的共晶点或玻璃化转变温度可确定预冻温度。在预冻过程中，若样品预冻温度过高，预冻不完全，在升华干燥阶段易发生“喷瓶”和“起泡”现象。预冻温度过低，则造成能源浪费，延长生产周期，提高生产成本。因此，在实际冻干操作时，预冻温度一般低于制品的凝固点（共晶点或玻璃转化温度）10℃-20℃，但并不是所有制品均适用，在实际操作中可根据实际情况对预冻温度进行优化。

 

在升华干燥过程中，为防止制品塌陷，对于塌陷温度要稍高于共晶点温度的制品，应控制制品温度低于共晶点温度，而对于少数情况下，塌陷温度低于共晶点温度的制品，应控制制品温度低于塌陷温度。

 

结语

 

共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度这几个参数与物料的成分、性质、和加入的添加剂成分、性质有关，受工艺过程参数的影响较小。在冻干曲线的摸索阶段应先测定制品的共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度,以便尽快确定制品的冻干曲线。

 

参考文献

 

[1]刘树强；德国CHRIST冻干机LyoControl系统 在冷冻干燥工艺中测量凝固点的研究

[2] 任丽华 共晶点温度测量仪的研制与实验研究 东北大学

[3]黄传伟 梁晓会 范晓透；冻干物料共晶点、共熔点测定仪的设计，医疗卫生装备，   2010.4.31 15-20

[4]徐成海 张志军，张斌；冻干技术的几个热点问题，干燥技术与设备 2010年 第8卷 第5期  205-209

[5]陈光明 吴丹红 翁宇 周新丽 王勤；甘露醇冻融特性的实验研究，第八届全国冷冻干燥学术交流会，2005.11.25 67-71

[6]苏树强，冷冻干燥技术过程参数测量与生物药品冻干实验研究，上海理工大学 2004

 

度上升到一定数值时，物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此干燥层呈多孔蜂窝状海绵体结构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，阻止升华进行，最终导致成品水分含量过高。此临界温度即为的崩溃温度或塌陷温度[1]。

 

共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度的测量方法

 

共晶点（共熔点）的测定方法

 

电阻法、差示扫描量热仪（DSC）法、差示热分析仪(DTA )法、低温显微镜直接观察法和数学公式模拟法等[2]，其中最常用的是电阻法和DSC法。

 

玻璃转化温度的测定方法

 

DSC法、DTA 法、低温显微镜直接观察法。最常用方法是DSC法。

 

塌陷温度的测定方法有低温显微镜直接观察法

 

电阻法是根据S.A.Arrhenius（阿仑尼乌斯）电离学说原理：当水中含有杂质时，部分杂质就分解成电离子，这时水是导电的，当温度下降溶液电阻会逐渐增大，当溶液全部凝固成固体时，溶液中离子就完全失去自由活动能力，电阻会突然增大，此时温度即为共晶点；完全冻结的制品在升温过程中，电阻突然减小时的温度即为共熔点[3]。

 

DSC法是比较两种不同的热流：一种流向或者来自制品，另一种流向来自测量范围内没有相变的物质，根据比较这两种不同的热流得出物料的共晶点或共熔点。

 

差热分析法（DAT）法是利用制品在冻结（或融化）时，因放热（或吸热）而使其自身温度发生变化。根据物料的这种物理现象，测得制品的共晶点（共熔点）

 

低温显微镜直接观察法是用低温显微镜测量制品的结晶过程，根据所拍摄的图像来得出共晶点、共熔点、塌陷温度、玻璃转化温度。这种方法的优点就是可以显示制品组织结构变化过程的照片，缺点就是所需的低温显微镜昂贵。

 

数学公式模拟法就是根据物料本身的物理性质，用数学公式推导制品的共晶点（或共熔点），因影响共晶点（共同点）温度的因素有很多，数学公式推导时并不能考虑所有影响因素，所以这种方法得出的温度只是一个理论值。

 

共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度的相互关系

 

共晶点与共熔点

 

共晶点发生在制品降温预冻过程，共熔点发生在制品升温干燥过程，它们是两个相反的物理变化过程，从概念上来看这两个温度应该是相同的。但由于制品在冻结和熔化过程中其热量传递的具体途径和方式不同，相变潜热不同，所以共晶点温度和共熔点温度并不完全相同，同一物料的共熔点温度要稍高于共晶点温度。

 

共晶点温度与玻璃转化温度

 

在预冻过程中，有些物料没有或者不需要研究玻璃转化温度，有些物料没有共晶点温度[4]，同一制品可能同时存在共晶点温度和玻璃转化温度。制品在玻璃转化温度以上，共晶点以下预冻，则形成晶体结构；制品以较高的降温速度越过共晶点温度，达到玻璃转化温度以下进行预冻，则形成无定型结构。

 

晶型体系的冻干制剂，晶体粒度大，易干燥，稳定性好，而无定型结构的制品干燥速度慢，稳定性差，因此，在无定型体系的保温阶段也可能出现无定型结构向晶体结构转化的现象[5]。

 

塌陷温度与共晶点及玻璃转化温度

 

一般情况下，塌陷温度要稍高于共晶点温度，共晶点温度高于玻璃转化温度（即塌陷温度＞共晶点＞玻璃转化温度）。多数情况下，塌陷温度要比玻璃转化温度高20K左右[6]。

 

共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度的对冻干曲线的指导作用

 

根据制品的共晶点或玻璃化转变温度可确定预冻温度。在预冻过程中，若样品预冻温度过高，预冻不完全，在升华干燥阶段易发生“喷瓶”和“起泡”现象。预冻温度过低，则造成能源浪费，延长生产周期，提高生产成本。因此，在实际冻干操作时，预冻温度一般低于制品的凝固点（共晶点或玻璃转化温度）10℃-20℃，但并不是所有制品均适用，在实际操作中可根据实际情况对预冻温度进行优化。

 

 

在升华干燥过程中，为防止制品塌陷，对于塌陷温度要稍高于共晶点温度的制品，应控制制品温度低于共晶点温度，而对于少数情况下，塌陷温度低于共晶点温度的制品，应控制制品温度低于塌陷温度。

 

结语

 

共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度这几个参数与物料的成分、性质、和加入的添加剂成分、性质有关，受工艺过程参数的影响较小。在冻干曲线的摸索阶段应先测定制品的共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度,以便尽快确定制品的冻干曲线。

 

参考文献

 

[1]刘树强；德国CHRIST冻干机LyoControl系统 在冷冻干燥工艺中测量凝固点的研究

[2] 任丽华 共晶点温度测量仪的研制与实验研究 东北大学

[3]黄传伟 梁晓会 范晓透；冻干物料共晶点、共熔点测定仪的设计，医疗卫生装备，   2010.4.31 15-20

[4]徐成海 张志军，张斌；冻干技术的几个热点问题，干燥技术与设备 2010年 第8卷 第5期  205-209

[5]陈光明 吴丹红 翁宇 周新丽 王勤；甘露醇冻融特性的实验研究，第八届全国冷冻干燥学术交流会，2005.11.25 67-71

[6]苏树强，冷冻干燥技术过程参数测量与生物药品冻干实验研究，上海理工大学 2004