动物源性医疗器械免疫原性研究、评价与控制的原则

关于对动物源性医疗器械免疫原性的研究、评价与控制是建立在对产品免疫原性风险分析的基础上进行的，是动物源性医疗器械风险管理的一个组成部分。动物源性医疗器械免疫原性的研究、评价与控制资料主要包括：免疫原性毒理学/临床相关文献数据资料、免疫毒理学试验资料、免疫原性风险相关的质量控制资料以及免疫原性相关不良事件资料等。免疫原性研究、评价与控制的流程见图1。

一、免疫原性毒理学/临床相关文献数据

免疫原性毒理学/临床相关文献数据主要包括类似产品或材料作用于人体引发免疫应答的途径、发生免疫反应的种类、程度和可能性以及已报道的免疫毒理学数据等。引用文献时需注意文献数据的可靠性和与申报产品的相关性，并提供文献文本。

二、免疫毒理学试验

注册申请人可根据申报产品与已在境内上市产品在免疫原性影响因素（包括动物种类、取材组织、处理工艺原理、与人体接触方式等）上的可比性和免疫原性风险评价相关文献数据的充分性决定是否进行免疫毒理学试验。如申报产品免疫原性风险与已上市产品无可比性，且无充分的文献数据评价其免疫原性，则需进行免疫毒理学试验。免疫毒理学试验可按照YY/T 16886.20/ISO 10993-20进行。

注：在按照ISO 10993-20进行动物试验的免疫毒理学评价时宜充分考虑到动物种属对动物源性生物材料/医疗器械免疫反应的敏感性和特异性。

三、免疫原性风险相关的质量控制

即使申报产品与已上市产品免疫原性风险具有可比性或免疫原性评价的文献数据充分，甚至已通过免疫毒理学试验进行了免疫原性的评价，注册申请人也仍需进行免疫原性风险相关的质量控制。免疫原性风险相关的质量控制用于保证产品免疫原性降低工艺的稳定性，进而保证产品在批量生产后免疫原性风险持续可控。

建立免疫原性风险相关的质量控制，首先需建立能够反映免疫原性降低工艺稳定性的产品或中间品的性能指标（因体内试验不易操作且不易建立定量指标，故一般为通过体外试验建立的性能指标，如物理、化学指标），然后通过对这些性能指标进行验证和控制来实现对免疫原性降低工艺的稳定性以及批量生产产品免疫原性的控制。

注册申请人需结合动物取材组织中所含免疫原性物质的种类和数量、生产工艺中对免疫原性物质的处理方式、材料与人体接触方式等情况具体选择合适的控制方式。例如：对于通过提纯去除免疫原性物质的胶原产品，可通过杂蛋白的含量指标进行控制；对于通过脱细胞工艺去除免疫原性物质的产品，可通过残留细胞数量、残留DNA数量和/或残留α-Gal抗原的数量等指标进行控制；对于通过交联/固化方式使免疫原性物质失活或使抗原表位隐藏的产品，可通过表征交联/固化程度的指标进行控制。相关试验所涉及方法的国家/行业标准部分已发布（如YY/T 0606.25），部分正在研究和制定中。无论是否有相关标准，申请人均应按照已经过验证的方法进行试验。

四、免疫原性相关不良事件

经过了免疫原性的非临床评价及相关的质量控制之后，申请人还需在动物源性医疗器械的临床试验和/或上市后的临床应用中进一步关注与免疫反应相关的不良事件。

图1 免疫原性研究、评价与控制的流程图