起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，对一个药品的监管通常从起始物料开始，如在原料药注册申报资料中，要从起始物料开始原料药生产工艺的详细描述；在原料药商业生产时，GMP要求的实施也是以起始物料引入反应进程为起点的；一般而言，监管机构关注于起始物料之后的变更，包括起始物料来源及质量控制要求的变更，而对于生产起始物料所用工艺及其变更，监管机构的关注度则要低很多，因此起始物料还是变更管理的重要节点。对于原料药的杂质控制来说，起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料的某些质量属性也可能对后续反应产生影响。

1、我国的起始物料选择和质量控制的基本要求

（1）起始物料应是原料药的重要结构组成片段。ICH Q7A US定义“重要结构片段”为分子结构中对API分子的药理活性有贡献或是具有重要意义的部分。“重要结构片段”适用于对原料药最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。

（2）原料药生产厂应对起始物料的杂质(包括残留溶剂与重金属等毒性杂质)有全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。

（3）起始物料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。与之相比，FDA还规定拟用作起始物料的化学物质已经在其他非药品领域作为商品销售并广泛使用，则无需论证该化学物质作为起始物料的合理性；否则，需要依据选择原则对其作为起始物料的合理性进行论证。

（4）起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始物料，如其工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究与申报。

（5）另外，原料药生产厂需要对起始物料供应商进行严格的供应商审计。

原料药作为制剂的前端物料，对最终制剂产品的质量有直接影响，因此，对制药企业来说，保证原料药供应商质量体系的稳定性和可靠性，直接关系到制药企业的经济利益和企业形象。就制药企业而言，应该严格按照药品GMP要求，完善药品质量保证体系，对物料供应商审计审计，将其纳入生产质量管理的范畴，作为一个子系统来进行有效管理，通过质量体系审计，确保物料供应商可靠性。

2、起始物料的杂质控制

起始物料的杂质控制很重要，是因为：

其一，起始物料作为原料药的重要组成部分，如果其本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也有可能随之进入后续的反应中，而影响原料药的生产质量；

其二，起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。

FDA规定：起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱在化学文献中有详细的说明。拟作为起始物料的化学物质应是分离纯化后的物质，其所含杂质不应是原料药中主要杂质的来源，即起始物料、起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续工艺中生成的转化产物在原料药中的含量不大于0.10%。

3、主要考虑因素

选择原因

     合成工艺或来源应根据注册起始物料的合成工艺或来源评估需要制定的检测项，例如用到的有机溶剂，我们可以在API中检测，也可以在注册起始物料中制定残留溶剂检测项。如果注册起始物料中不能符合法规的要求，可以在API中检测，但应评估确保API合格的注册起始物料中允许的限度值。

       对API的影响制定注册起始物料的检测项目应评估对API的影响。

      自身质量控制的要求注册起始物料的某些质量属性对API的质量没有什么影响，就无需研究，但如果从其自身质量控制的要求来看，有些时候是需要控制的。

基于风险的考虑

       注册起始物料的质量研究过程就是一个风险管理的过程，是一个动态的过程。应基于实际的风险来制定注册起始物料的质量标准。

4 、检测项目的选择依据

性状

    外观：通常需要制定

    溶解性、熔点、比旋等其他物理化学参数：一般情况下不需研究，特殊情况根据1中的考虑因素确定是否需要制定。

有关物质

一般需要制定；

     注册起始物料的有关物质可以用面积归一法检测，只要有相应的研究数据支持即可。

异构体

      如果注册起始物料中含手性中心，一般应制定异构体检测项，从源头控制API的异构体杂质

     例外的情况：注册起始物料是天然产物或者是天然产物的简单衍生物，其构型是确定的，天然氨基酸就不需要制定异构体检测项。

     残留溶剂用到的有机溶剂，需评估对API的影响，根据实际影响确定是否需要制定和如何制定。

无机杂质

     有必要的情况下应研究注册起始物料中无机盐的含量。

     可以是炽灼残渣检测项，也可以是具体的离子的限度检查，例如工艺中用到硫酸盐，则检测硫酸盐限度。

     如果用到ICHQ3D中规定的金属，应评估它的残留，如钯、铯等。

     基因毒性杂质应评估注册起始物料合成过程中用到的或产生的疑似基因毒性杂质的残留，如果根据化学性质和合成工艺可以判断风险极低，可以不定入检测项；否则应根据相应指导原则研究（如《ICHM7》）在注册起始物料中的残留，如在注册起始物料中不符合规范的限度要求，应研究在API中的残留，并确定一个API合格的注册起始物料允许的限度值。

      其他项目如粒径、晶型、含量等检测项目，根据考虑的因素确定是否需要制定。

5、限度的确定

考虑因素

法规要求

      各个检测项都有相应的法规或指南的要求，如果注册起始物料相应的检测结果符合法规的要求，则限度可以按照法规制定。如不符合，则需要通过试验证明某个限度值以下仍能确保API的质量符合法规的要求。

试验研究

       若注册起始物料中某个特定未知单杂含量为1%，将其投入反应，生成的中间体符合质量标准的要求，则可以将该特定未知单杂的限度定为1%。其他如无机盐、残留溶剂、基因毒性杂质的研究思路均类似于此。