评估流程原文

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评估流程

起点

评估注册起始原料之后，API生产路线的所有阶段，包括工艺风险和污染风险。起始原料的合成路线也要评估，尤其含有胺或硝基的官能团。风险评估API和各种杂质，以及可能降解出胺的降解物质。

决策树第一关

工艺中是不是用到了亚硝胺或者亚硝酸盐试剂？

亚硝酸盐可用于反应过程或者后处理，作为杂质和产生的杂质（指南1），也要考虑交叉污染，尤其回收使用的试剂、溶剂、催化剂（指南3）。

不是：无风险；是：转入决策树第二关。

决策树第二关

工艺中用到的二级胺或者三级胺的步骤是不是接近亚硝酸盐引入步骤？

二级胺或三级胺可以和亚硝酸盐试剂反应得到亚硝胺，二级胺或三级胺可以是溶剂，试剂，也可能是产生的杂质（指南2），也要考虑交叉污染，尤其回收物料（指南3）。

不是：无风险；是：转入决策树第三关。

决策树第三关

亚硝胺杂质风险认定，是不是已知或者潜在致突变杂质？

不是：无风险；是：转入决策树第四、第五关。

决策树第四关和第五关

接受限度和预测去除因子是否大于1000*理论去除因子？

是：无风险；不是：转入决策树第六关。

决策树第六关

亚硝胺杂质是不是已知致突变杂质？

是：按照验证过的分析方法检验，如果低于可接受限度的30%，不需要常规检验；如果高于30%，则常规检验。

不是，进行Ames 测试，是否是阴性，是阴性则无风险；如果是阳性，进行分析检验，如果低于可接受限度的30%，不需要常规检验。

指南

指南1. 亚硝酸盐试剂来源

亚硝酸钠、亚硝酸、三氧化二氮、四氧化二氮、亚硝酸酯、一氧化氮；

其他来源：硝化副产物。硝酸中一般有一氧化氮杂质，硝化反应可能产生亚硝酸；

羟基胺被氧化；

氯胺可能形成亚硝胺；

Oxone氧化氨基制备硝基有亚硝胺产生。

指南2. 二级胺和三级胺的源头

尽管更关注二级胺，其实三级胺也能形成亚硝胺杂质。

所有的二级、三级脂肪族胺或者芳基胺结构，作为起始原料、中间体、API、以及试剂溶剂等都要考虑。

三级胺的碱，例如三乙胺、DIPEA、N-甲基玛琳均能降解产生二级胺，有助于产生亚硝胺杂质；

溶剂DMF、DMAc、NMP；

催化剂季铵盐（TBAB），一级胺一乙胺等都可参与形成亚硝胺杂质。

这个评估包括工艺中用到的所有化学品。

指南3. 潜在污染风险

评估潜在污染源，尤其回收物料（溶剂、试剂、催化剂），评估其他项目共用的设备交叉污染风险。

指南4. 可接受的限度

下表限度是仅限于含有单一亚硝胺杂质的药品。

指南5. 去除评估

亚硝酸试剂和胺同时存在时，要评估产生亚硝胺杂质的条件，亚硝酸试剂和胺在在酸性条件下很快产生亚硝胺杂质。

其他条件如硫氰酸盐和甲醛条件可可能产生亚硝胺杂质。

亚硝胺杂质在下列条件下不稳定：强酸氯化氢甲醇、金属还原剂、钯碳氢解、格氏试剂、强氧化剂。