控释剂与速释片剂、胶囊和液体等递送形式相比，具有改善治疗结果、减少给药频率、提高患者便利性、更好的安全性以及减少副作用等优势，这些可以提高患者的依从性。因此，控释剂型一直是热门的给药系统类型之一，全球控释剂辅料市场的扩张也间接证明了这一点。控释剂在需要精确释放药物的治疗领域，如癫痫、糖尿病、高血压和慢性疼痛等使用前景非常好。

虽然控释制剂具有许多优势，但其开发方面也存在不小的挑战。例如，控释制剂配方的设计是一个复杂、耗时和昂贵的过程，制造商需要充分考虑释放偏差的潜在风险。如果配方没有得到良好的设计，就可能发生释放偏差。对制造商来说为了避免影成本虚耗和药物安全问题，创建稳健的控释制剂传递系统至关重要。除了 API 的物理化学和药代动力学特性，辅料的性质也会影响控释剂的释放表现。

下文以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为例来说明辅料性质对于控释剂型的影响。

水凝胶层的形成

控释辅料能通过形成薄膜水凝胶或者膨胀层来实现药物的释放控制。Colombo P等人对水凝胶层进行了研究，发现在服用之后，当液体接触到控释辅料时，辅料分子如HPMC会发生水合、膨胀并与附近的其他HPMC颗粒结合。这会在片剂核心周围形成一个水凝胶层。理想情况下，辅料分子应均匀分布在整个片剂骨架中以保证良好的控释性能。

分布在表面的药物分子会被最先释放，随着液体逐渐向内浸润药物片剂，水凝胶层厚度增加。最终通过水凝胶层的扩散和侵蚀的双重机制实现API的受控释放。这种组合机制可以保证不同溶解度API的释放。当水凝胶层开始形成时，片剂表面附近的一小部分API分子释放速度较快。水凝胶层形成之后，大部分API分子会在较长的时间段内逐渐释放。这解释了为什么亲水性骨架片剂通常表现出一级释放动力学。

溶解温度

除了辅料在溶液中的凝胶特性，其他因素也会对控释性能造成影响。以甲基纤维素（MC）和HPMC为例，MC和HPMC在低温下溶解时都会产生透明的粘稠溶液。但在加热过程中，MC会形成强凝胶，而HPMC则会形成弱凝胶。如果凝胶强度与包裹骨架的水凝胶层直接相关，那么MC的控释性能应该优于HPMC。但事实并非如此。

为什么凝胶强度和控释性能不匹配？因为辅料在控释片骨架中以干燥颗粒（而不是溶液）的形式存在。这意味着为了在基质片剂周围形成连续的膨胀水凝胶层，聚合物辅料颗粒必须先从干燥状态水合、膨胀，之后才能与附近其他水合、膨胀的聚合物颗粒结合。所以聚合物颗粒的溶解温度可能是影响释放性能的更重要参数。

如果选用的辅料颗粒溶解温度太低，它们可能无法在体温下从干燥状态快速水合。所以无法调节API分子的释放。使用具有更高颗粒溶解温度（高于体温）的辅料时，在生理温度下更容易水合，并且快速膨胀，从而在片剂骨架周围形成水凝胶层，随后调节API分子的释放。

HPMC粒径

在片剂骨架周围创建连续的水凝胶层，从而确保有效的控释性能的一个核心因素首先是在整个骨架片剂中形成HPMC颗粒的渗透网络。当在片剂中均匀分散的HPMC颗粒水合、膨胀并与相邻膨胀的HPMC颗粒合并，之后相互连接形成渗透网络。HPMC的粒径和浓度在这个过程中起着关键作用，粒径足够较小的HPMC颗粒可以在较低浓度下形成渗透网络。相比之下，粒径较大的HPMC颗粒需要更高的浓度才能在整个片剂骨架中创建渗透网络。

目前已经发现，较小的HPMC颗粒（45-125μm）在水合时形成坚固的连续水凝胶层，孔隙率低，从而降低了API释放速率。而较大的HPMC颗粒（125-355μm）无法形成连续的膨胀水凝胶层，孔径更大，导致API释放速率更快。

粘度（分子量）

一般来说控释片的持续时间从6到24小时不等，所选用的HPMC粘度等级对持续时间起着关键作用。HPMC分子量越高（与粘度等级直接相关），水凝胶的侵蚀速度就越慢，从而延长了持续时间。与可溶性API（如盐酸二甲双胍）相比，较高的HPMC粘度对于难溶性API（如对乙酰氨基酚）的释放影响更大。因为可溶性较强的API通常通过扩散主导的机制释放，而可溶性较差API更多地依赖于水凝胶层的侵蚀进行释放。

羟丙基取代度

改变HPMC的羟丙基取代会影响其亲水性，从而影响其控释性能。增加羟丙基取代会导致颗粒溶解温度增加，并且也会增强HPMC的亲水性。了解HPMC取代如何影响水凝胶形成和侵蚀动力学对于调节配方至关重要。

这对于一些具有挑战性的API（如格列齐特）来说尤其有益。格列齐特是一种常用于治疗2型糖尿病但溶解性较差的API，服用格列齐特可能导致低血糖症。一般通过在规定的6到8小时的时间间隔内实现零级释放动力学来缓解这一风险，这可以通过控释技术实现。

总之，功能性聚合物辅料（如HPMC）在控释剂型配方开发过程中起着关键作用。了解辅料的粒度、粘度以及水合和溶解特性对于优化控释剂型配方至关重要。下一代控释剂可能需要使用更多的功能性辅料，以改善递送性能。制造商可以利用辅料技术和专业知识，更好地设计控释剂配方，以满足不断变化的医疗保健需求。

参考资料

Saeed Jan M, Alam W, Shabnam M. Fundamentals Applications of Controlled Release Drug Delivery .

Colombo P, Bettini R, Santi P, Peppas NA. Swellable matrices for controlled drug delivery: gel-layer behaviour, mechanisms and optimal performance.

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