1、初步筛选

Preliminary screening

包括覆膜法制备各处方样品，物理表征，溶出检测。

2、确认

Identify lead formulations

并用HME和SD的工艺进行样品制备，和表征。

3、体内评价

In vivo evaluation

进行大动物PK试验，并预测人体内的表现。

4、稳定性考察

尤其关注湿度的影响。

某化合物固体分散体制剂的开发，

● 化合物A，需要收集的信息。

固体形态：DS呈结晶形态。

溶解度：在PH1-10范围内小于0.4ug/ml。

渗透性：Caco-2 A-B 0.91x10-6 cm/s，比对比的美托洛尔对照的渗透性明显低。

Dose number：60，目标剂量暂定6mg时，dose number远大于1，相当于根据溶解度实际情况需要60倍的DS才能满足有效剂量要求，需要对溶解度进行改善。

Tg/Tm: 0.83，为excellent glass former. A glass is formed when a cooled liquid continuously hardens into the solid state without detectable crystallization.

关于固体形成结晶crystallization的趋势，当它的温度高于Tm时，它的粘度很低，there is no thermodynamic driving force for crystallization,当温度低于Tg时，there is insufficient mobility to crystallize. 所以最容易形成结晶的条件为Tm和Tg之间的条件。当两个温度相差很小时，表征可以为Tg/Tm＞0.7时，可以预期能形成很好的玻璃态为excellent glass former.

各个温度下，物料的状态不同，温度低于Tg更多的体现为固体性质，温度高于Tg呈viscoplastic的粘弹兼具的中间态，温度高于Tm成viscous flow态。

● 初步筛选preliminary screening

盐型是否可以增溶？：由于化合物的pKa非常低，盐型增溶效果不大。

表面活性剂或者lipid是否可以增溶？：

覆膜法solvent casting初步筛选ASD处方组成

固定载药量，fixed drug load.

评估载体聚合物，evaluate polymer.

评估表面活性剂，evaluate surfactant.

表征 characterization, XRPD, Tg, 显微镜，溶出。

低Tg的DS可以降低整个ASD体系的熔点，高Tg的Polymer也可以帮助抑制DS的结晶。结果也表明在该体系中TPGS可以明显降低体系的Tg。

HPMCAS的过饱和维持能力最佳。在SC1和2的样品中也发现了沉淀precipitation现象，与release curve的表现一致。

Release curve中也可以发现SC1和SC2的检测结果的variation更大，可能由于不同溶出杯中样品的结晶速率不同，这种variation也是很常见的。

HPMCAS具有两亲性，其中乙酰基提供疏水性，琥珀酰基提供亲水性，疏水性化合物与聚合物的疏水部分相互作用形成一些nano/polymer nanostructures，而琥珀酰基的负电荷又使这些nanostructures在液体中维持stable colloid的状态，

在copovidone体系中，表面活性剂的影响显著。

● 确认identify lead formulations，并用HME和SD的工艺进行样品制备，和表征。

HME工艺

根据覆膜法结果初步设计以下处方，来assess potential challenges with extrusion process。

PVP加在4，5中考察是否有增加物理稳定性的作用。

1，2中的表面活性剂的量在经验量的基础上进行了减半，因为初始量的表面活性剂导致了poor flow properties.

因为poor flow properties, feed rate设置为最大速度的20%以下时才能顺利挤出，为了解决这个问题，在物料湿法混合之后又增加了roller compacting 步骤，可能直接将表面活性剂液体加料也可以解决流动性问题。

挤出物的外观，4，5挤出物不完全透明，挤出物有纹理出现，升温没有改善。XRPD没有出现结晶峰，但是5的DSC有two distinct Tg。PVP的存在未改变4，5的Tg。综上，选择1，2 继续进行in vivo PK验证。

SD工艺

出了选择solvent casting得到的HPMCAS，可能优势为前述两亲性，增加了一组HPMC的试验，来确认亲水性的纤维素聚合物对比共聚维酮类亲水性聚合物的优势。2,3得到的wide and weak Tg patterns due to typical characteristic of HPMC.

不同表面活性剂对溶出的影响不大。

同样处方的覆膜法得到的结果与喷雾干燥得到的结果出现了溶出的差异。可能为干燥工艺drying kinetics的不同造成的物料的物理形态morphology, porosity, spatial composition of chemical components的不同造成的。

1和2的体内和体外的表现相似，但是考虑到ASD制剂需要降低吸潮的需求，在75%RH的环境中，HPMCAS吸湿增重6-7%，HPMC吸湿增重10%，优选HPMCAS。

● 体内评价，in vivo evaluation，进行大动物PK试验，并预测人体内的表现。

● 稳定性

水分影响ASD制剂的长期储存稳定性。随着制剂水分的增加，水分在ASD制剂中起到增塑的作用plasticizing，Tg下降，ASD在不同湿度环境下的吸湿和干燥曲线与75%湿度下储存后的水分含量表现一致。

虽然几组样品均为检测出结晶，高湿样品处于super-cooled的状态，可能呈凝胶状，此时分子的运动加剧，接近于形成结晶的状态。

高风险条件下的样品的xrpd检测可能需要在方法上使用slow scan的方法才可以检测到微弱的结晶峰。作为最终处方的对比依据。