基因毒性杂质也称遗传毒性杂质或致突变杂质，在极低的浓度下即可诱导基因突变，具有潜在的致癌性，近期接连不断的基因毒杂质事件使业界对其关注程度也越来越高。

基因毒性杂质软件预测法规发展时间线:

1、2006年，美国药物研究和制造商协会（PhRMA）发布意见书，提到预测警示结构的计算机软件；

2、2008年，EMA发布EMA关于基因毒性杂质限度指南的问答：可以使用QSAR ( Quantitative Structure Activity Relationships )软件进行致突变预测；

3、2008年，FDA发布行业指南（ Guidance for Industry Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products：Recommended Approaches ）中同样提到，推荐使用QSAR ( Quantitative Structure Activity Relationships ) 软件进行致突变预测；

4、2014年ICH发布的M7指导原则以及2017年更新的版本M7(R1)，对使用QSAR软件预测杂质的致突变毒性提出了具体的要求：应采用两个互补的QSAR预测方法，即基于专家知识规则和基于统计学规则；

5、2020年，CDE发布了《化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》征求意见稿，其中建议对所有药物杂质使用QSAR进行预测，与ICH M7准则（即“评估和控制药品中DNA反应性（致突变性）杂质以限制潜在的致癌风险”）保持一致。

目前最常用的符合法规申报常用的QSAR评估软件见表1。当QSAR预测结果经专家审核后若为阴性，则足以得出结论该杂质没有致突变隐患，不建议做进一步的测试，因此QSAR软件可以显著减少杂质毒理评估时间及资源占用。

表1 常用的QSAR评估软件

其中，Leadscope作为值得信赖的QSAR工具，其优点易于使用，数据库透明并且可以快速得到结果，为药物杂质的评估提供了一种经济高效的解决方案，与全球前20大药企广泛合作，也曾在2013年和2014年毒理学年会上明确为推荐使用的软件之一。

Leadscope Genetox Expert Alerts，是Leadscope和遗传毒理学家共同开发的模型，2014年4月发布第一个版本，当前版本是v7。该软件是从文献中提炼出公认的警示结构，包括对警示结构起（去）活化作用的子结构，文献的来源以及生物机制，将这些信息整合到模块中。该软件是建立在对文献、公共数据以及与大型制药公司合作获取的数据的深入理解基础之上，有效提高模型的预测准确性。Leadscope Genetox Statistical Models，是Leadscope和美国FDA共同开发的基于统计学规则的模型，并根据最新数据和知识不断进行更新和补充。

Leadscope Model Applier（LSMA）软件（图2）将Genetox Expert Alerts和Genetox Statistical Models这两个模型整合在一个软件中，可以一次预测就满足ICH M7的要求，同时可以导出符合申报要求的报告。LSMA软件除了具有QSAR预测的功能外，还可以搜索数据库，寻找预测杂质的已有数据或类似物数据，这些数据库包括来自FDA药品评价与研究中心（CDER）的数据，FDA食品安全与应用营养中心（CFSAN）的数据，化学致癌研究信息系统（CCRIS）的数据，美国国家毒理学规划处（NTP）的遗传毒理数据库，致癌性数据库（CPDB）和其它数据来源。

图2. Leadscope Model Applier软件界面

对于QSAR结果的评判，可分为以下几种情况：

1、 若数据库中已有可采纳的Ames试验数据，试验数据可以推翻QSAR预测的结果，以试验数据结论为准；

2、 如果缺乏试验数据，若任一模型的预测为阳性时，综合评估为阳性；若两个模型结果均为阴性，综合评估为阴性；

3、 若两个模型预测的为阴性，不确定或其他结果组合时，通常没有充分的数据支持一致的评判，所以综合评估为不确定。

以上结果均需要经过专家的解读，根据致突变的机制以及是否存在减毒结构等，综合给出结论，证据充足时可以推翻QSAR预测的结果。可见QSAR结果的分析需要毒理学家和化学家的通力合作。