1、体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写？

 

体外诊断试剂产品技术要求附录中要求标注主要原材料的来源，如为外购应写明供应商。此处的供应商应为原材料的生产商，而不是经销商或代理商。相应的，注册变更情形中主要原材料的供应商的变更是指原材料的生产商发生变化的情形。

 

2、体外诊断试剂临床试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究，是否可以委托测试？

 

对于某些目前临床上尚不存在明确的临床诊断“金标准”，亦无可比的同类产品上市的体外诊断试剂，临床试验研究者应依据现有临床实践和理论基础，建立合理的方法，进行比较研究。

 

对于部分体外诊断试剂，临床试验中采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究，这些方法非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，且临床试验机构可能不具备相关检测条件。对于此类情况，申请人应尽可能选择具备相应条件的临床试验机构开展临床试验，确无检测条件的部分临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、具备一定检测资质的实验室进行检测，并对检测结果进行认可。

 

应提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件，并评价对比方法的方法学研究和整体质量。不得委托申请人的实验室进行相关测试。

 

3、新研制试剂的配套专用仪器尚未取得注册证，是否可以申请试剂注册？

 

对于新研制体外诊断试剂及其配套专用仪器，由于分属不同的法规管理，因此需分别提交注册申请。但试剂及其专用仪器检测性能的验证和确认是密不可分的整体验证过程。因此，在试剂和仪器均已定型的情况下，并不限定试剂和其配套专用仪器的上市顺序。

 

但试剂注册申请时，应能够确保配套仪器及检测系统定型，如使用非本企业生产的仪器，则所使用配套仪器应已作为医疗器械在中国境内上市，并能够对其在配套仪器上的性能进行全面验证和确认。

 

4、体外诊断试剂临床试验中能否使用冻存样本？

 

体外诊断试剂产品临床试验中需使用符合入组标准的病例样本进行试验，在具体样本入组时除注意病例的选择外（此部分内容见共性问题“关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题”），还应注意样本的保存条件。

 

原则上，临床试验样本的使用应最大可能与试剂临床使用过程中样本的状态一致，如临床使用状态为新鲜采集后检测，则应考虑使用新鲜采集的样本进行临床试验。如临床使用过程中可能存在样本保存过程（如一定条件下冻存），且说明书中样本保存条件明确了相应的样本保存条件及有效期，则临床试验中亦可纳入部分相应保存条件下的样本。无论使用新鲜采集样本还是冻存样本，均应确保入组样本的保存条件和期限符合相应产品样本保存的要求。

 

5、体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”项涉及修改如何执行？

 

按照《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》（食药监办械管[2016]117号），体外诊断试剂说明书信息性内容的文字性变化可由注册人自行修改，其中包括体外诊断试剂说明书“标识的解释”项目，因注册人按照YY/T0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容，导致该项内容变化，但不涉及其他需办理许可事项变更的情况，注册人应自行修改。此处YY/T0466系列标准可为YY/T0466系列标准或其对应的ISO 15223标准。如注册人自行修改，应在延续注册时予以说明。

 

6、试剂盒说明书中的参考值涉及不同的年龄分布，应怎样进行临床试验样本选择？

 

临床试验设计过程中，纳入病例数除关注总体病例数、阳性和阴性病例数分布、干扰病例外，还应关注必要的病例分组、分层的需求。如试剂盒参考值在不同年龄段人群中有不同区间，在病例纳入时，应考虑不同年龄段人群的差异，分别纳入有统计学意义数量的不同年龄段人群，每个分段的人群中阳性和阴性病例比例应均衡。如参考值年龄分段较多，按照上述要求入组的总体病例数可能高于《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定的最低样本量的要求。

 

7、如何确定多项联检试剂是否可以作为同一注册单元？

 

多项标物联合检测，首先应考虑多项标物是否存在协同诊断意义，联检产品应能够针对统一的适用人群、适应症，考虑临床应用的联合检测需求和必要性。无协同诊断意义的多项标物不建议设计为联检试剂。

 

对于多项联检试剂盒不同的排列组合，可作为同一注册单元。不同组合的情形仅限于各单项的检测反应体系之间相对独立，不相混合的情况。如：毒品检测试纸条，五项单项检测试纸条和其中三项或四项的联检卡，对于产品本身来讲，无论是联检还是拆分，其单项检测之间相对独立互不干扰，性能不存在差异，如果作为同一注册单元，提交所有五项的所有技术资料能够涵盖所有产品。对于不同组合的联检试剂盒，可以将产品名称统一为与产品相关的适应症名称，如包含三项的联检试剂与五项联检试剂作为同一注册单元，命名为多项毒品联合测定试剂盒（胶体金法）。

 

但是单项检测试剂盒因产品名称及用途等无法与多项检测试剂盒统一，不建议与多项联检试剂作为同一注册单元。又如:芯片杂交法的多项检测试剂、每个被检物(待测基因)单管反应的PCR方法的多项检测试剂。但各被测物反应体系相混合的情况，不属于上述情形，如多个被检物混合在一管反应体系中的PCR试剂等。

 

如产品注册单元中包含多项联检的不同组合，则注册检验/委托检验和临床评价等应使用最全项目组合的规格进行，产品性能研究资料应覆盖所有被测物。

 

8、国家参考品发布和更新后，不同注册阶段的试剂检验相关执行问题？

 

《体外诊断试剂注册管理办法》（5号令）第二十五条规定“有国家标准品、参考品的产品应当使用国家标准品、参考品进行注册检验。”《国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第44号）附件4《体外诊断试剂延续注册申报资料要求及说明》要求：“如有国家标准品、参考品发布或者更新的，应提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告。产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符合相应通知规定的检验报告。”

 

基于以上要求，体外诊断试剂产品注册申报和延续注册时，如有适用的国家标准品、参考品发布或者更新的（以国家标准品、参考品公开的说明书为依据，判断其对产品的适用性），均应符合国家参考品要求。其中，

 

1）产品注册申报时，如检验收样日期前国家标准品、参考品已发布或更新，应使用国家标准品、参考品进行注册检验或委托检验并符合其要求；

 

2）延续注册时，如延续申请受理日期前国家标准品、参考品已发布或更新，应使用国家标准品、参考品进行自检或委托检验并符合其要求。如产品已获得医疗器械注册证，亦可通过许可事项变更申请形式，修订产品技术要求中对新发布的国家标准品、参考品的符合性要求，提交产品符合国家标准品、参考品的自检报告或委托检验报告。

 

9、关于体外诊断试剂“抗原、抗体等主要材料供应商变更”的法规理解？

 

《体外诊断试剂注册管理办法》（5号令）第七章第五十八条规定：“注册证及附件载明内容发生以下变化的，申请人应当向原注册部门申请许可事项变更：（一）抗原、抗体等主要材料供应商变更的”。关于本条款的执行解释如下：

 

1）许可事项变更仅针对注册证及其附件载明内容，即产品技术要求附录中明确载明的主要原材料供应商的变更。未在注册证及其附件内容中载明的主要原材料供应商的变更，如第二类体外诊断试剂的产品技术要求无附件的情形，申请人应在产品主要原材料供应商发生变更时自行对变更情形进行研究及质量控制，无需申报许可事项变更。

 

2）“抗原、抗体等主要材料供应商变更的”情形，仅限于主要原材料的供应商变更，主要原材料自身发生变化的，如抗体本身发生变化等情形，均不属于变更事项。

 

10、关于体外诊断试剂综述资料中第（五）部分编写注意事项？

 

体外诊断试剂注册申报资料中综述资料第（五）部分：“其他”内容的编写往往容易被忽视，该部分内容是对拟申报产品创新性和已上市同类产品情况的总结，包括同类产品在国内外批准上市的情况、相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于新研制的体外诊断试剂产品，需要提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。

 

如境内、外已有同类产品上市，申请人应说明已上市同类产品的注册人、产品名称以及数量，并比较拟申报产品与同类产品在技术方法、产品性能及临床应用情况等方面的异同，在境内外临床使用的情况等。

 

如境内、外尚无同类产品上市，或申报产品改变常规预期用途并具有新的临床诊断意义，申请人需提供被测物与预期的临床适应症之间关系的文献资料，包括相关指南性文件、专家共识等。

 

11、是否可以通过变更形式在试剂注册单元中增加校准品、质控品？

 

申请人如要在原不包含校准品、质控品的体外诊断试剂注册单元中增加校准品和/或质控品，在以下情况下可以通过许可事项变更方式申请：应能够提供证据，证明申请增加的校准品和/或质控品确为该试剂注册申报时配套使用的校准品和质控品，增加的校准品和/或质控品在原产品反应体系和检验过程中与原注册产品匹配使用，注册单元内增加校准品和/或质控品不改变原产品的溯源和质量控制方式，产品注册时质量体系应能覆盖拟增加校准品与质控品。

 

证明性资料可包括但不限于：试剂产品注册检验时使用拟增加校准品与质控品的证明、质量体系覆盖证明、原注册资料中能够证明上述内容的资料等。

 

否则不能通过许可事项变更形式在原注册单元中增加校准品和/或质控品。

 

12、体外诊断试剂产品有效期的确定？

 

体外诊断试剂产品货架有效期应依据实时稳定性研究资料确定，实时稳定性研究试验应于注册申报前完成，并依据试验结果确定产品有效期。实时稳定性研究应包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的试验资料。

 

同时，应充分考虑产品在储存、运输、使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。

 

如注册申报时实时稳定性研究仍继续，可在注册申报时依据已进行的试验确定有效期，并可在后续完成相应稳定性研究后，通过变更申请延长有效期。

 

13、体外诊断试剂注册申报资料中临床伦理文件的提交应注意哪些事项？

 

体外诊断试剂注册申报时，临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。在该部分申报资料中，应提交伦理委员会的审查意见，以及受试者的知情同意书样本。

 

伦理委员会同意开展临床试验的书面意见应提交原件，由伦理委员会盖章，应写明方案版本号和版本日期，应注意产品信息和临床试验信息与实际临床情况的一致性。如在试验过程中发生方案修改，应经过伦理委员会的同意，并提交伦理委员会对方案修改的意见。进行临床试验的机构均应提交伦理委员会的审查意见，如特殊医疗机构（例如疾控中心等）确无伦理委员会，则应由机构出具相关的情况说明，以及对伦理方面的意见。

 

如临床试验经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意，应在伦理委员会书面意见中明确免于知情同意，应避免出现实际试验免于知情同意，但伦理委员会的书面意见中仍出现知情同意书的情况。

 

14、体外诊断试剂在进行临床试验时，如采用测序方法作为对比方法，针对测序方法应提供哪些临床资料？

 

1）信息性内容：采用测序方法时，临床试验资料中应提供测序方法的相关信息。应提供测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息；应提供测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。

 

2）方法学验证信息：对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。

 

3）测序结果信息：除结果数据表中的测序结果外，应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

 

15、关于体外诊断试剂临床试验检测结果不一致样本的确认？

 

临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据，对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定，如无需复核，应详细说明理由。

 

16、关于体外诊断试剂临床试验对比试剂/方法的选择？

 

依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定,对于新研制体外诊断试剂，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较；对于“已有同品种批准上市”的产品，可选择已上市产品作为对比试剂。

 

应充分了解所选择产品/方法的技术信息及性能，如方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、阳性判断值或参考区间等，充分考虑对比试剂/方法与试验用体外诊断试剂的可比性，选择适当的对比试剂/方法进行试验，以便通过比对验证试验用体外诊断试剂的临床性能。

 

17、体外诊断试剂临床试验使用的试剂批次是否必须为检验批次，是否必须使用同一批次？

 

拟申报试剂注册检验合格后可使用检验批次或非检验批次进行临床试验，临床试验报告中应明确注明各机构所使用的试剂批号，如临床试验持续时间较长，可以根据实际情况使用多个批次。

 

但应注意，体外诊断试剂临床试验、注册检验和分析性能评估等前期研究中使用的试剂应为在符合医疗器械生产质量管理体系的条件下生产的批次，生产批次的生产量应足够。对于境内产品，如临床试验批次、注册检验批次及临床前研究批次不同，应说明原因及具体的生产批次的情况。

 

18、选择体外诊断试剂临床试验机构除法规要求资质外还应考虑的因素有哪些？

 

选择体外诊断试剂临床试验机构，除参照法规资质要求外，还应同时关注临床试验机构是否具备开展临床试验的条件和能力。首先，临床试验机构应具备开展相应检测项目的能力，应熟悉拟考核产品相应检测项目，日常开展相应检测。如为新产品新标志物，亦应选择熟悉相应方法或同类其他检测，并常规开展相关疾病诊疗工作的机构开展试验。对机构检测能力的评价应包括实验室条件及人员。其次，所选机构应能收集足够的适应症人群入组进行试验，选择对于产品特定适应症具备相应学科优势的机构开展试验。另外，临床试验机构应能够确保配合注册申报过程，包括进行必要的补充试验，配合临床试验核查等。

 

19、如何统计体外诊断试剂定量检测产品临床试验数据？

 

对于定量检测产品，其临床试验结果应依据产品的检测性能选择回归分析等适宜的统计分析方法，在合理的置信区间，考察两种试剂结果是否呈显著相关性，定量值结果是否存在显著统计学差异。如有可能，建议应考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在的差异，对总体浓度范围进行区间分层统计，对不同浓度区间内的结果进行相关性分析以更好的验证两种试剂的相关性。

 

20、体外诊断试剂的配套质控品有何要求？

 

体外诊断试剂的配套质控品用于对检测系统进行质量控制。申请人应对申报试剂检测质控品的预期结果（靶值和靶值范围）进行验证，并将经验证的配套质控品在试剂说明书中予以明确。未经验证的“第三方质控品”、“其他商用质控品”等表述不应出现在产品说明书中。

 

21、体外诊断试剂临床试验中，能否采用境外已上市同类产品作为对比试剂？

 

体外诊断试剂的临床试验一般采用试验用体外诊断试剂与临床参考标准和/或已上市同类产品进行比较研究的方法，评价试验用体外诊断试剂的临床性能，为该产品安全、有效性的确认提供科学有效的临床证据。其中，“已上市同类产品”指的是境内批准上市的同类产品。对于目前临床上没有可参照的临床参考标准或现有临床参考标准不能全面评价产品临床性能的情况，临床试验设计时，在确认被测物临床检测意义的前提下，还应依据现有临床实践和理论基础选择适当的实验室方法进行检测性能评价，例如：与临床公认的、标准化的实验室参考方法进行对比试验。

 

如果有境外已批准上市的同类产品，与试验用体外诊断试剂具有相同的预期用途，且该产品经过了充分的性能验证和确认，实验室检测过程中可实现良好的质量控制，并被临床广泛认可能够用于相关标志物检测，则该产品亦可作为实验室检测方法用作对比方法。

 

22、如何判定一个体外诊断试剂是否属于防治罕见病相关产品？

 

体外诊断试剂产品是否属于防治罕见病相关产品，应依据《罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》（2018年第101号）、《关于公布第一批罕见病目录的通知》（国卫医发〔2018〕10号）及《国家卫生健康委办公厅关于印发罕见病诊疗指南（2019年版）的通知》（国卫办医函〔2019〕198号）等文件判定。如申报产品临床适用症为第一批罕见病目录中的疾病，且依据罕见病诊疗指南（2019年版），该疾病的诊疗流程中需进行申报产品对应的检测项目的检测，则该产品可认定为防治罕见病相关产品。对于申报产品检测项目为新研发的生物标志物，应明确产品预期用途及其与相关罕见病诊疗的关系，从而判定其是否属于防治罕见病的产品，必要时可与我中心沟通咨询。

 

23、体外诊断试剂临床试验中对样本使用的抗凝剂有何要求？

 

体外诊断试剂的检测样本涉及不同抗凝剂时，应在临床前研究阶段对不同抗凝剂进行研究，验证抗凝剂的适用性及其对检测的影响。一般情况下，如经前期研究认为说明书声称可用的抗凝剂对样本检测不存在差异性影响，则临床试验过程中无需分组纳入使用不同抗凝剂的样本，所有适用的抗凝剂均可在临床试验样本中使用；特殊情形下当不同抗凝剂对检测结果有显著影响，导致临床检测结果的判定有不同参考值等情形，则临床试验中应分别进行样本收集和研究。

 

临床试验方案和报告中应明确说明样本类型及样本使用的抗凝剂。

 

24、主要原材料的生产商变化，什么时候不可按注册变更进行申报？

 

2019年7月的“中国器审”微信公众号《体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写？》强调了供应商应为原材料的生产商，而不是经销商或代理商，相应的注册变更情形中主要原材料的供应商的变更是指原材料的生产商发生变化的情形。

 

需要指出的是，并非所有主要原材料生产商的变化都可以按注册变更进行申报，比如生产商变化导致抗原抗体发生实质变化、引物探针序列变化等，属于产品设计发生重大改变，以上变化应按首次注册进行申报。

 

25、体外诊断试剂临床试验报告附件具体包括哪些资料？有何要求？

 

根据《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）规定，临床试验报告附件包括：1）临床试验中所采用的其他试验方法或者其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况。2）临床试验中所有试验数据（需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构加盖首页及骑缝章）。3）主要参考文献。4）主要研究者简历。5）申请人需要说明的其他情况等。上述资料应作为临床试验报告的附件提交，经临床试验机构签章确认。

 

其中，第1）条应包括对比试剂及第三方试剂（如涉及）说明书，如使用临床参考方法/金标准，应提交具体方法的操作流程、判定标准等。第2）条的数据表中应至少包含样本编号、基本信息（如性别、年龄、样本类型）、各方检测结果以及临床背景信息。其中临床背景信息应来源于受试者的临床病例信息，符合方案入组标准。第4）条应提交主要研究者的简历，其他参与人员无需提交。第3）5）条如涉及应一并提交。

 

26、什么是体外诊断试剂的检测系统？

 

体外诊断试剂的检测系统是由样本处理用产品、检测试剂、校准品、质控品、适用仪器等构成的组合，整个检测系统经过充分的安全有效性评价并获得批准。体外诊断试剂在产品注册过程中，无论其是否包含完成检测的其他产品，均应将配套的产品在说明书中予以明确，确保检测过程按照所有配套产品组成的检测系统进行。例如，对于不包括提取试剂的核酸检测试剂，在性能评估和临床评价过程中，均应采用说明书声称的配套提取试剂。同样，申报资料中如果涉及对比试剂，亦应按其批准的检测系统进行操作。假如，采用非对比试剂说明书声称的配套提取试剂提取核酸，并进行后续检测，其获得的检测结果未经充分验证与确认，不能作为评价考核试剂的依据。

 

27、体外诊断试剂非注册证及其附件载明的事项发生变化，是否需要申请注册变更？

 

体外诊断试剂非注册证及其附件载明的事项发生变化无需申请注册变更，企业应针对变化内容进行充分的风险分析，并通过内部质量管理体系进行控制，对变更内容进行充分评估、验证和确认以保证产品质量。

 

28、基于二代测序技术的体外诊断试剂盒，是否应将预建库试剂包含于试剂盒的组成中进行注册申报?

 

预建库试剂一般包含末端修复、接头连接和扩增等预文库制备相关组分，用于完成对基因测序文库的通用处理，后续需采用试剂盒中其他组分进行文库的特异性识别或富集。考虑到预文库制备步骤在基于二代测序技术的检测中为关键步骤，预建库试剂的质量是否稳定，直接影响到检测结果的准确性，若单独拆出，不利于申请人对产品性能的稳定控制。因此，申请人应将预建库试剂包含于试剂盒的组成中进行注册申报。值得注意的是，医疗器械分类目录中目前已有分类界定的（预）建库试剂，管理类别均为三类，所以，不可将预建库试剂单独拆分进行备案。

 

29、体外诊断试剂临床试验中对比结果不一致的样本，其确认结果能否纳入一致性统计？

 

体外诊断试剂临床试验过程中，为了控制试验偏倚，针对考核试剂与对比试剂的一致性统计分析，应采用样本揭盲前的检测结果。

 

针对不一致样本的复测结果或第三方确认结果，如在临床试验揭盲以后纳入统计分析会引入偏倚，因此，不建议将此部分结果纳入统计分析。

 

但考核试剂复测结果和第三方复核试剂检测结果可结合该样本对应病例的临床诊断信息，用于进一步分析考核试剂与对比试剂检测结果不一致的原因。

 

30、免于进行临床试验的体外诊断试剂是否需要完成注册检验才可以开展临床评价？

 

免于进行临床试验的体外诊断试剂无需在完成注册检验之后再开始进行临床评价，但产品必须完全定型后，方可开展临床评价。

 

31、体外诊断试剂临床评价对比试剂的校准和质控应注意什么？

 

免于进行临床试验的体外诊断试剂，在进行临床评价时，应注意选择的对比试剂组成中应包含校准品和质控品，或者在对比试剂的批准说明书中明确了配套校准品和质控品。在试验操作过程中，严格按照对比试剂的说明书要求进行校准和质控，方能确保对比试剂检测结果的可靠性

 

32、体外诊断试剂临床试验中对产品说明书的关注点有哪些？

 

体外诊断试剂临床试验设计和执行过程中，应特别关注临床试验过程中的操作细节与相关产品说明书的一致性，其中涉及的说明书包括试验用体外诊断试剂说明书、对比试剂说明书以及复核试剂说明书。

 

无论是试验用体外诊断试剂还是对比试剂、复核试剂，临床试验中应特别关注的说明书内容包括预期用途、适用样本类型、样本抗凝剂、样本保存及处理要求、样本处理用配套试剂（如核酸提取试剂）及其他配套试剂、适用机型、试验方法、结果判读标准、局限性等。临床试验设计过程中应根据相关说明书规定，制定详细的标准操作规程，确保临床试验执行过程中对比试剂、复核试剂的检测严格按照说明书要求操作，试验用体外诊断试剂的临床试验检测过程及结果支持拟申报产品说明书的声称内容。

 

33、评估体外诊断试剂的检出限（LoD）时，如果不同批次试剂的LoD结果不同，该怎么办？

 

检出限（LoD）是体外诊断试剂的重要性能指标，一般需采用三批试剂进行LoD研究，如果不同批次试剂的LoD结果不同（一般应无显著差别），取最大值或更高值作为该试剂声称的LoD，以确保各批次试剂均符合声称。

 

34、体外诊断试剂包装规格的变更申请，需要提交什么资料？

 

体外诊断试剂包装规格发生变化，应详细描述变更前后包装规格的差异，根据具体差异，识别所有相关的潜在风险，并针对这些风险因素进行分析和验证。例如

 

1）变更前后包装规格的反应形式（如毒品类检测产品）、反应膜条大小（如PCR扩增杂交法产品）存在差异，应提交变更后包装规格的分析性能评估资料；

 

2）变更前后包装规格的装量和容器发生显著变化，导致其蒸发、损耗等风险增加，应考虑产品的货架有效期、使用稳定性及校准频率等是否发生变化。

 

35、体外诊断试剂临床试验资料首次提交及补充资料签章注意事项？

 

体外诊断试剂注册临床试验资料中，由临床试验机构出具的所有文件均应由临床机构盖章，包括但不限于：临床方案及其附件、临床试验报告及其附件，尤其应注意作为报告附件的说明书、简历、测序资料等应与报告作为同一份文件提交，并应有清晰的签章，包括骑缝章。临床试验补充资料同样适用于以上要求，如针对发补意见需由临床机构进行补充说明、补充临床数据、修订分报告内容等情况，同样应由临床机构盖章确认。

 

36、体外诊断试剂提交伦理文件与临床试验方案的注意哪些事项？

 

体外诊断试剂临床试验资料中应提交临床试验执行的方案及与之对应的同意开展临床试验的伦理委员会书面意见。由于临床试验方案的变更，可能存在多个版本号，提交申报资料时应注意以下原则：

 

1）如临床试验方案的变更发生在临床试验正式开展之前，应提交临床试验最终执行的版本号的临床试验方案，以及该版本号方案对应的伦理委员会书面意见。

 

2）如临床试验已经开始，过程中发生方案变更，应将变更前后版本的临床方案及其伦理文件一并提交，并明确说明方案变更的原因及其对已开展的临床试验的影响。

 

应当注意，临床试验之前应充分研究方案的科学性、合理性、可行性及合规性，制定方案并严格执行；临床试验过程中非必要原因不得随意对方案进行更改。

 

37、何种情况下临床试验中对比方法检测可以委托第三方机构/实验室？

 

在体外诊断试剂的临床试验中，所有检测试验原则上应由承担临床试验的机构完成。如果对比方法采用实验室检测参考方法，且这些方法并非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，大部分临床试验机构不具备相关检测条件，则对于确无相关检测条件的临床试验机构可将此部分试验委托给专门的、具备相应检测资质的实验室进行检测，由临床试验机构对检测结果进行认可。例如核酸序列测定和GC-MS/MS试验属于上述情形。但是如果对比方法是临床检验常规方法，如：一般病原体分离培养、微量肉汤稀释法（用于体外抗生素药敏试验）等，虽然试验操作较为复杂，需要具备专门的实验室条件和检测技术，但仍应由临床机构完成试验，不宜委托第三方实验室进行试验。为了保证临床试验的质量可控性，应选择有能力承担相关试验的临床机构开展临床试验，在临床试验过程中应对相关试验进行严格的标准化操作，并进行机构间和操作者间的一致性评价。

 

38、国家标准品、参考品发生何种更新，体外诊断试剂延续注册时需要提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告？

 

根据中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）对体外诊断试剂国家标准品、参考品的管理，国家标准品、参考品的批号是由“品种编号（6位数字）+批号（6位数字）”组成，在中检院官方网站对外公布，可查询。国家标准品、参考品的更新包括“换批”与“换代”两种情况，其区别在于：“换批”是为了保证国家标准品、参考品供应量而制备的新批次，国家标准品、参考品的设置、量值和性能接受标准均未发生变化，品种编号不变，仅批号发生变化；“换代”则表明国家标准品、参考品整体发生变化，其设置、量值或者性能接受标准均可能发生改变，品种编号和批号均发生变化。

 

1）若体外诊断试剂产品前次注册时已提交符合国家标准品、参考品要求的检验报告并获得批准，批准后若国家标准品、参考品发生“换代”更新，则注册人在下一次延续注册时应当提供产品能够符合“换代”后国家标准品、参考品要求的检验报告。

 

2）若国家标准品、参考品仅发生“换批”更新，则注册人在下一次延续注册时无需提交产品符合“换批”后国家标准品、参考品的检验报告，但应当在注册申报资料中对延续注册产品符合国家标准品、参考品的情况进行说明。

 

39、体外诊断试剂各项分析性能评估过程中是否可对样本进行多次重复使用？

 

体外诊断试剂分析性能包括准确度、精密度、检出限和特异性等多项内容，需根据各项性能的具体要求，纳入不同来源、型别、浓度及其他特征的样本，以充分评价产品的各项性能，所以各项分析性能的评估过程中应尽量避免样本的重复使用。

 

40、体外诊断试剂临床试验时关于样本应注意什么问题？

 

临床试验中在使用说明书中指定样本类型的临床样本进行试验时，应当同时关注样本采集、样本保存条件、样本保存时间、样本处理方式等技术内容的符合性。试验试剂说明书中的声称应有临床前研究支持，应同时关注试验试剂说明书和对比试剂、复核试剂说明书的要求。

 

例如，核酸检测试剂临床试验时应注意：

 

1）样本采集方法符合说明书要求；2）样本保存时间应在声称的样本有效期内；3）应采用临床原始样本进行临床试验，提取的DNA或RNA核酸不视为原始样本；4）应采用试验试剂和对比试剂各自产品说明书声称配套的核酸提取/纯化试剂、样本保存液（如适用）；5）如产品说明书对提取的核酸纯度和浓度等有要求；

 

应满足各自产品说明书的相关要求等。

 

41、降钙素原检测试剂什么情况下可以免于进行临床试验？

 

降钙素原检测试剂用于体外定量测定人血清或血浆样本中的降钙素原。降钙素原检测试剂已列入《免于进行临床试验的体外诊断试剂目录》，目录中预期用途为用于检测人体样本中的降钙素原（PCT）的含量，临床上主要用于细菌感染性疾病的辅助诊断。申请人如申报降钙素原检测试剂用于细菌感染性疾病的辅助诊断用途，包括对不同程度细菌感染的辅助诊断，可按照免临床的评价路径进行申报。

 

申请人如申报降钙素原检测试剂的其他预期用途，则不属于免临床目录范围，需开展临床试验以确认其声称的预期用途。

 

42、使用体外诊断试剂境外临床试验数据注册申报时应注意的问题有哪些？

 

使用境外临床试验数据在我国进行注册申报时，申请人应提交：1）境外临床试验机构的伦理意见；2）临床试验方案；3）临床试验报告。

 

其中，伦理意见、临床试验方案和报告的形式、内容与签字签章等应满足境外临床试验所在国家（地区）临床试验质量管理的相关要求。

 

此外，申请人还应提交境内外临床试验相关因素的差异分析报告，详细说明申报产品在进行境内外临床试验相关因素存在的差异以及针对差异的处理措施。必要时，还应提交境外临床试验所在国家（地区）有关临床试验质量管理的相关法律、法规、规范或标准等文件。申请人应提供完整的境外临床试验数据，不得筛选，境外临床试验报告应包含对完整临床试验数据的分析及结论。

 

43、定性检测试剂的干扰试验结果是否可仅采用阴阳性表示？

 

干扰试验一般采用配对比对的方式，比较含有高浓度干扰物质的样本与不含或含正常浓度干扰物质样本（对照）检测结果的差异。对于可给出量值数据（如OD值、Ct值等）或计数结果的定性检测试剂，建议对数值进行差异分析，不可仅采用阴阳性表示干扰试验的结果。

 

44、体外诊断试剂临床试验设计关键要素系列讨论之一受试者入组排除标准应如何制定？

 

体外诊断试剂临床试验中应根据产品预期用途和适用人群设定合理的受试者入组和排除标准。应当注意：临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群（目标人群），如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚，导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。例如，用于某种疾病辅助诊断的体外诊断试剂，临床试验中不应随意入组大量无症状健康受试者，乙肝、丙肝、HIV、梅毒抗体检测试剂的临床试验不应大量入组无相关症状、体征的术前筛查患者，上述入组标准均可能导致产品临床特异性评价偏离产品的真实性能。

 

45、已注册医疗器械（体外诊断试剂）产品技术要求引用的强制性标准内容发生变化，何种情形下无需办理变更注册？

 

医疗器械（体外诊断试剂）注册证有效期内有新的强制性标准发布实施，已注册产品的注册证及其附件载明事项均不发生变化，即符合新的强制性标准，具体包括以下两种情形：

 

1）申报产品有适用的强制性标准产品技术要求引用强制性标准的形式为“直接引用强制性标准条款具体内容”、“标准编号”或者“标准编号+年代号”。强制性标准更新，标准编号和/或年代号发生变化，涉及产品技术要求引用的强制性标准条款内容未发生变化；

 

2）申报产品无适用的强制性标准产品技术要求参考引用了某个强制性标准的条款内容，强制性标准更新，标准编号和/或年代号发生变化，涉及产品技术要求参考引用的强制性标准条款内容未发生变化；或者涉及产品技术要求参考引用的强制性标准条款内容发生变化，但产品技术要求仍参考引用更新前的强制性标准条款内容；

 

上述两种情形下，产品技术要求不发生变化或者仅更新引用的标准编号和/或年代号，无需办理变更注册。按照医疗器械管理的体外诊断试剂，涉及国家标准品换代更新的情形，参照上述要求办理。

 

46、反定型红细胞试剂与微柱凝胶卡的配套使用应注意什么问题？

 

在进行反定型红细胞试剂和微柱凝胶卡相关产品注册申报临床试验时，应考虑产品的配套性，并同时关注试验体外诊断试剂和对比方法均应使用相应配套的反定型红细胞试剂与微柱凝胶卡开展临床试验。一般反定型红细胞说明书中并不指定配套使用的微柱凝胶卡，但微柱凝胶卡说明书中会明确配套使用的反定型红细胞，应重点关注微柱凝胶卡产品说明书中对配套反定型红细胞的指定。

 

47、体外诊断试剂说明书【产品性能指标】中需要说明什么内容？

 

体外诊断试剂说明书【产品性能指标】中需要说明产品的全部分析性能评估和临床试验结果。对免于进行临床试验的体外诊断试剂，需说明其临床评价的结果

 

48、体外诊断试剂定量检测结果Bland-Altman分析注意事项？

 

Bland-Altman分析一般用于评价配对定量检测结果的一致性，在体外诊断试剂定量检测结果的Bland-Altman分析中，不仅应根据检测结果的偏差值计算一致性限度，还应根据临床要求设定适当的可接受标准，评价一致性限度是否在可接受标准范围之内。临床可接受标准的设定应有合理的依据。