前言

药品研发阶段对关键质量属性（CQA）的认知一般来源于对药品工艺知识、药品安全性和有效性的理解。药品研发与生产过程中需确定药品生产工艺中的关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP），药品研发与生产过程中如何对关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）进行评估，其评估的方法、过程是什么？本文从质量管理的角度，对评估的方法、过程谈一些自己浅到的见解。

一、什么是关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）

1、关键质量属性(CQA)：物理、化学、生物学或微生物学的性质或特征，应当有适当限度、范围或分布，以保证预期的产品质量。

2、关键工艺参数(CPP)：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量。

二、参考文件、评估目的

1、参考文件

1.1 ICH Q8  药品研发

1.2 ICH Q9  质量风险管理

2、目的：通过对xxx生产工艺中的关键质量属性和关键工艺参数进行评估，确定xxx生产工艺的关键质量属性和关键工艺参数，为生产工艺以及相关的质量管理提供基础信息，保证产品的生产质量。

三、谁去评估

关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）的评估，一般情况下，应由下属人员组成：

药物研发人员

药物临床试验人员

质量风险管理人员

质量保证人员

质量控制人员

生产管理人员

生产操作人员

设备管理人员

四、CQA/CPP评估基本原则

1、CQA/CPP评估是基于ICH Q8《药品研发》中管理理念的理解和认识，基于质量管理人员的经验性做法所开发的评估方法。

2、 CQA/CPP评估依据相关资料进行，包括药品的前期研发、临床资料、生产工艺规程、岗位操作规程、小试或中试生产过程中积累的数据等。

3、 CQA/CPP涉及到不同专业知识和技能，CQA/CPP评估需成立风险评估小组。

4、关键物料属性（CMA）不统计在CQA/CPP结果中。

5、CQA/CPP评估应形成正式化的风险评估报告，并经相关部门负责人审核，质量负责人批准。

五、关键质量属性(CQA)评估

1、关键质量属性(CQA)的确定

关键质量属性的评估应基于对药学和医学的双重认知，评估过程中应有效应用药物研发和药物临床试验的数据。

一个属性是否为产品关键质量属性的因素，包括但不限于：

某一属性直接影响药品的安全性、有效性、均一性，该属性应

被认为是关键质量属性；

法律法规明确规定检测的质量属性；

即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终。

建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，其属性影响药品的质量。

某一质量属性测量的不确定性。

满足以上四项因素中任意一项，可判断其为关键质量属性。

2、关键质量属性评估

2.1 执行关键质量属性评估时，应首先评估最终产品（药品）的CQA，然后按照工艺流程的顺序，不断逆向推导评估上一个工序中间产品的关键质量属性，直至推导到原辅料为止。成品、中间产品、原辅料的属性符合关键质量属性的4个因素任意一项，成品、中间产品的评估结果被定义为关键质量属性（CQA），原辅料的评估结果将被定义为关键物料属性（CMA）。

2.2 逆向推导过程中，物料的属性可以跨越工序传递或影响，物料的属性的评估应采用所有工序联合的矩阵式评估方法，并不仅仅限制在相邻工序之间开展。

2.3 某项质量属性被确定为关键质量属性（CQA）时，应该出明确的评估理由，并给出后续的控制方案。

2.4 如果中间产品或最终产品的某项属性被列入关键质量属性范围，则该属性应明确列入生产工艺规程或质量标准中，执行严格的工艺控制管理或GMP控制。

2.5 如果中间产品或最终产品的某项属性未被列入关键质量属性范围，则该属性可不被列入生产工艺规程或质量标准中，并通过其他质量管理手段进行管理或控制。

2.6 关键质量属性评估过程、结果应形成列表，关键质量属性评估表如下：

  关键质量属性评估表

六、关键工艺参数(CPP) 评估

1、潜在CPP评估

 CPP评估过程中，主要参考产品研发及商业化生产工艺本身的知识，一般认为，关键工艺参数一定和关键质量属性之间存在影响关系。如果某项关键工艺参数超出控制范围，可能导致与此相关的关键质量属性超出质量标准。

2、潜在工艺参数评估参考标准

一个参数是否为潜在工艺参数的因素，包括但不限于：

工艺参数本身范围窄；

工艺参数控制能力弱，不易控制；

工艺参数测量的不准确性高。

满足以上三项因素中任意一项，可判断其为潜在关键工艺参数。

3、关键工艺参数评估

3.1 对于已经被判断为潜在关键工艺参数的参数群，应继续开展风险评估，然后根据风险评估结果，确定最终的关键工艺参数范围。

3.2 针对每个已经被判断为潜在关键工艺参数，从可能的失效、最差影响情况两个方面进行风险识别、分析，如下表：

 风险识别、分析表

3.3 对每个潜在CPP识别出风险，需从可能性、严重性两个维度进行评估，从而确定其风险级别，风险级别判定标准如下：

风险级别判定标准

3.4 针对潜在关键工艺参数的风险评估结果，列出风险评估矩阵：

风险评估矩阵

3.5 风行评估结果判定

如某项潜在关键工艺参数在评估过程中认定存在中级（M）或高级（H）风险，则该参数应被认定为关键工艺参数（CPP）。

如果项潜在关键工艺参数在评估过程中认定存在低级风险（L），则该参数将转入重要工艺参数（KPP）的范围进行监管。

七、CQA/CPP 评估结果应用

1、 应针对各项CQA进行分析，考虑纳入质量标准进行管理的必要性。

2、 所有的CPP和KPP应当纳入生产工艺规程进行管理。