原料药的结构确证，属于药物申报的必备内容，药品注册通用技术文档M4Q模块对原料药的结构确证有明确的要求，结构确证包括NMR、HRMS、UV、IR、TGA、DSC、XRPD、OR等，是原料药最本质的特性，同样依据ICHQ3A、ICHQ3B结构确证在杂质定性及标化赋值中也有广泛的应用。

1、结构解析和确证

1.原料药制备研发过程一般包括确定目标化合物、设计合成路线、制备目标化合物、结构确证、工艺优化及中试研究和工业化生产。原料药的结构确证研究是药物研发的基础，其主要任务是确认所制备原料药的结构是否正确，是保证其它方面研究能否顺利进行的决定性因素。

2.结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。

3.首先指导原则中指出了结构确证研究的根据化合物的结构特征制订科学、合理、可行的研究方案，制备符合结构确证研究要求的样品，进行有关的研究，对研究结果进行综合分析，确证测试品的结构。

4.对于结构确证的研究方案和内容，指导原则中根据不同化合物的结构特点进行了分类，主要包括以下八大类。①一般药物 ②手性药物 ③不含金属的有机盐类化合物 ④金属盐类和络合物 ⑤半合成药物 ⑥多晶型药物 ⑦含有结晶水和结晶溶剂的药物 ⑧多组分药物。

4-1·一般药物：采用常规方法，如元素分析(必要时采用高分辨质谱)、UV、IR、NMR、MS、热分析(差热或热重)、粉末X-衍射(XRPD)等即可确证药物的结构。

4-2·手性药物：

1）单一对映体：其绝对构型确证常用的方法为：比旋度测定、手性柱色谱、核磁共振（NMR）、单晶X-衍射（XRSD）以及旋光色散（Optical rotatory dispersion，ORD）、圆二色谱（Circular dichroism，CD）等。其中单晶衍射为直接方法，可提供最直接的信息。

2）药物分子中含有多个不对称因素：应对其绝对构型、对映体纯度（非对映体纯度）进行相关的研究，并尽可能提供更多的构型确证信息。

3）立体异构混合物：需进行各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。

4-3·不含金属元素的有机盐类或复合物：根据结构确证的需要，可提供成盐前后的两套波谱和试验数据。对于某些波谱测定有困难或不易说明药物结构的盐或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合其它试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息。

4-4·金属盐类和络合物：在进行一般要求的各项测试基础上，考虑以适当手段反映药物中金属元素的种类、存在形式和含量的确证试验。不适于或不能测试金属盐本身的项目，可考虑以成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。

4-5·半合成药物：分子中母核的结构为已知并在可提供明确证据证明原分子母核结构在半合成全过程中未发生改变的前提下，可适当简化对母核部分结构的确证工作，仅对新引入的基团结构进行确证。

4-6·多晶型药物：在进行一般要求的各项测试基础上，应以适当方法获得药物晶型数据。药物晶型测定常用方法为粉末衍射（XRPD）、红外吸收光谱、熔点、热分析、光学显微镜等。

4-7·含有结晶水或结晶溶剂的药物：对于含有结晶水或结晶溶剂的药物，应对药物中的水分/溶剂进行分析。常用分析方法为热重、差热分析、干燥失重、水分测定、核磁共振以及单晶衍射。

4-8·多组份药物：对于多组分药物，应明确各组份的组成比例，对其主要成分应进行结构确证。

2、案例分享（代表性图谱展示）

一、 样品名称

化学名：环丝氨酸

CAS 号：68-41-7

结构式：

分子式：C3H6N2O2

分子量：102.09

二、 确认化学结构的方法

2.1 红外吸收光谱：

2.2 核磁共振氢谱解析（1H-NMR）

2.3 质谱（MS）

2.4 紫外吸收光谱：

2.5 比旋度

2.6 HPLC

结论

经FT-IR、1H-NMR、ESI-TOF-MS、比旋光度等测试，本待测样与环丝氨酸标准品的出峰一致；

经UV、HPLC 测试，本待测样纯度在99%以上。