了解药品研发中的质量源于设计（QBD）理念，首先需要了解几个概念：目标质量概况（QTTP），关键质量属性（CQAs），过程控制（PAT），试验设计（DOE）。这几个因素相互关联，环环相扣于整个药品研发中。

由最初的质量源于检测，到质量源于控制，再到质量源于设计，体现了药品研发对各方向把握及对产品质量的了解的深入。

质量源于设计，体现在整个研发系统中，从原辅料的质量及关键性质控制到工艺输入物料性质及工艺参数的控制及放大生产。与传统单一定点研发思路相比，QbD调控的空间较大，产品质量发生偏差时，能及时知道原因并修正，通过小试筛选的工艺范围，能有效为放大提供依据。

QBD在药物中研发思路如下：

一、 研发初始立项调研影响QTTP要素分析

了解产品的QTTP，其中除了传统的制剂一般质量属性外，还应该特别关注其给药剂量及方式与药代动力学方面的文献资料数据。充分了解哪些性质可能影响药物吸收，该药物吸收情况如何。吸收部位是胃，还是肠道，作用是局部还是全身。这些因素可能都会影响BE试验结果。

与此相关，除了药物本身药代动力学性质外，还应该调研影响药物吸收的辅料可能的作用方式，这里不仅限于调查辅料本身对吸收是否有影响，还应该注意辅料中某些残留物或分解物可能对吸收造成影响，在此应列入QBD考察的辅料CQAs范围，特别是一些用量大的辅料，应该尤为注意。

以某软胶囊仿制药开发为例，药物开发中QTTP要素分析如下：

表1  QTTP要素分析

依据QTTP要素分析找出影响QTTP的产品关键质量属性CQAs，如含量，含量均一度，溶出，有关物质等。以此为考察目标，接下来对处方筛选及工艺开发进行风险评估。

二、 处方开发中的风险评估

（1）、原辅料初始风险评估

结合实际情况，原辅料准备涉及的风险评估因素如下：

第一、原辅料本身的理化性质，除了一般特性外，这里应该了解API化合物的结构特征，是否有些官能团对酸碱，氧或光照不稳定，或者能与辅料发生化学反应，还可能与辅料中某些残留物发生化学反应。这些因素在原辅料准备过程中应该注意的。涉及到不同厂家来源的辅料，即使满足的质量标准一样，但由于制备工艺不一样，一些物理性质，如比表面积，微观表征，这些特性可能影响药物的释放与工艺顺利度。

第二、有些涉及到关联审评的辅料，在此应该列入初始风险评估，主要考虑到厂家有无关联审评意向及厂家供货稳定性。

（2）、处方筛选中的QbD概括

初始风险评估确定CQAs及因变量→通过DOE试验或者单因素试验考察→结果分析，确定范围及最佳处方参数→风险评估更新（通过试验降低该项风险的说明）

三、工艺筛选中的QbD概括

工艺中初始风险评估包括两大项：输入物料属性及工艺参数（包括设备型号评估），确定影响产品质量的CQAs→DOE试验或单因素试验→结果分析，确定范围及最佳处方参数→风险评估更新（通过试验降低该项风险的说明）。这里需要注意的是，初始风险评估并不一定完全涵盖各过程的CQAs，当试验过程中出现影响产品CQAs的关键参数时，因及时列入风险评估范畴，并展开系统试验。

在此以干法制粒工艺为例

干法制粒步骤影响片剂含量均匀度和溶出度的风险被确定为高风险，整粒步骤影响片剂的含量均一度的风险也被确定为高风险。薄片密度、颗粒粒度分布、和颗粒流动性被确定为干法制粒和整粒步骤得到的中间体CQAs。工艺风险评估前都应该对输入物料进行风险评估。

在干法制粒工序中，不同干法制粒机型号及厂家有区别。主要分为横向螺杆下料及纵向螺杆下料。在此仅对横向螺杆下料干法制粒工艺风险评估进行说明。

图a  纵向螺杆下料（图片来源：百度图库）

图b 横向螺杆下料（图片来源：百度图库）

（1）首先对干法制粒输入物料及工序进行风险评估，确定高风险影响因素：

表2 干法制粒和整粒工艺变量初始风险评估

（2）对压轮压力、压轮间隙、整粒速度及筛网孔径等影响成品CQAs的高风险因素进行实验考察：

从初始风险评估中提取高度风险，进行重点实验设计评估，确认合适的参数范围，所用部分析因DOE设计。

表3 研究干法制粒和整粒工艺变量的24-1部分析因DOE

备注：此表仅提供实验设计思路，具体参数不列出。

运用minitab软件进行分析，实验结果显示合理可控制的工艺参数范围

（3）风险评估更新

表4  干法制粒和整粒工艺变量风险评估更新

风险评估策略：初始风险评估提出高风险因素→这些因素影响的CQAs指标→通过试验筛选得到合适范围→风险更新评估降至低级

四、工艺放大中的QbD概括

工艺放大中，应该评估哪些参数可能影响工艺放大后产品CQAs，如筛网孔径，过筛转速，粉碎整粒机型号，混合料斗装量体积，转速/数等。能否等比放大，或者按照一定运算公式放大。

五、总结

QbB就是在研发阶段，试验开始前，充分评估各参数对产品CQAs的影响，然后再通过试验确认合理的范围以降低其风险的过程。

【参考文献】

《QBD与药品研发概念与实例》一书